Biology and Signal Transduction pathways of the Lymphotoxin-αβ/LTβR system

This review focuses on the biological functions and signalling pathways activated by Lymphotoxin α (LTα)/Lymphotoxin β (LTβ) and their receptor LTβR. Genetic mouse models shed light on crucial roles for LT/LTβR to build and to maintain the architecture of lymphoid organs and to ensure an adapted immune response against invading pathogens. However, chronic inflammation, autoimmunity, cell death or cancer development are disorders that occur when the LT/LTβR system is twisted. Biological inhibitors, such as antagonist antibodies or decoy receptors, have been developed and used in clinical trials for diseases associated to the LT/LTβR system. Recent progress in the understanding of cellular trafficking and NF-κB signaling pathways downstream of LTα/LTβ may bring new opportunities to develop therapeutics that target the pathological functions of these cytokines

Efficacy and safety of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in refractory perianal fistulae in Crohn's disease: results from a prospective monocentric study

peer reviewe

Efficacité et sécurité du traitement par cellules souches mésenchymateuses hématopoïétiques dans les lésions ano-périnéales de maladie de Crohn : résultats d’une étude prospective monocentrique

peer reviewedIntroduction: Les lésions ano-périnéales touchent 25 à 30% des patients souffrant de maladie de Crohn au cours son évolution. Il s’agit de lésions généralement réfractaires aux traitements conventionnels et aux biologiques, soit en raison de processus inflammatoires pelviens persistants contribuant à la progression des lésions tissulaires, soit à des surinfections répétées locales. Des études récentes ont démontré l’efficacité de l’injection de cellules souches mésenchymateuses dérivées de tissu adipeux pour le traitement des fistules ano-périnéales avec des taux de fermeture de plus de 50% à un an, le tout associé à une excellente tolérance. Ce traitement n’est malheureusement pas disponible en routine. L’objectif primaire de cette étude était d’évaluer la faisabilité et la sécurité de l’injection de cellules souches mésenchymateuses hématopoïétiques isolées dans le laboratoire de thérapie cellulaire et génique du CHU du Liège pour le traitement des fistules anopérinéales de la maladie de Crohn. Les objectifs secondaires étaient d’étudier l’efficacité du traitement et son impact sur la qualité de vie à la semaine 12 et 48 post-traitement. Patients et méthodes : Une étude prospective observationnelle a été réalisée au CHU de Liège d’octobre 2019 à octobre 2021. Tous les patients de plus de 18 ans présentant une maladie de Crohn périnéale avec seton en place depuis minimum 6 semaines étaient éligibles pour l’inclusion. Un abcès périanal non drainé était un critère d’exclusion. Les cellules souches hématopoïétiques ont été isolées du sang périphérique de donneurs sains dans le laboratoire de thérapie cellulaire et génétique du CHU de Liège. Une dose de 3X10⁷ cellules souches a été administrées par un chirurgien colo-rectal spécialisé en maladie inflammatoire intestinale, la moitié de la dose étant administrée via l’orifice interne et l’autre moitié via l’orifice externe de la fistule. L’orifice interne a été suturé. Une rectoscopie et une RMN pelvienne ont été réalisées dans les 6 semaines précédant l’injection des cellules souches. Une évaluation du CDAI, des PRO, de la CRP, de la calprotectine, de la qualité de vie (Short Health Scale, SHS) ainsi qu’un examen clinique ont été réalisés aux semaines 0, 4, 12, 24, 36 et 48 posttraitement. Une RMN de suivi a été réalisée aux semaines 12 et 48. Le score d’activité périnéale (PDAI) a été évalué à l’inclusion et à la semaine 48. L’efficacité était définie par l’absence d’orifice externe visible associée à l’absence d’écoulement à la pression digitale et sans abcès à la RMN. Résultats : Seize patients ont été inclus sur 18 patients screenés (1 échec d’inclusion pour cause de récidive d’abcès la veille du traitement et un échec de repérage du trajet fistuleux). Cinquante % des patients étaient des hommes. L’âge médian était de 49 ans. La durée médiane de la maladie anale était de 8 ans ± ans. Six et 10 patients sur seize présentaient respectivement 2 et 1 orifice externe(s) à l’inclusion. Le seton était en place depuis une médiane de 16 mois avant le traitement par cellules souches. Onze patients (69 %) étaient sous anti-TNF dont 4 en traitement optimisé et 1 en combothérapie avec une purine. Le CDAI et le PDAI médians à l’inclusion étaient de 97,5 ± 48,8 et 5 ± 4,4 respectivement. Quatre patients (25%) ont rapporté des effets secondaires la semaine suivant le traitement (douleurs locales : 3/16 ; saignement léger : 1/16). Aux semaines 12 et 48, respectivement 10/16 (63%) et 8/16 (50%) des patients présentaient une fermeture complète de tous les orifices fistuleux externes. Dans le sous-groupe des 6 patients porteurs de 2 orifices externes à l’inclusion, seul un patient n’a fermé aucun des 2 orifices à la semaine 12 tandis que chez la moitié des patients, un orifice sur 2 était fermé et chez un tiers des patients, les 2 orifices étaient fermés. Un patient a récidivé un abcès anal durant le suivi et a nécessité un drainage avec mise en place de seton. Aucune autre récidive d’abcès n’a été objectivée durant le suivi. L’activité de la maladie luminale reflétée par le CDAI et les PRO est restée basse au cours du suivi: CDAI médian=76,2 ; PRO selles=2,5 ; PRO douleurs=0,6 à la semaine 48. Le score d’activité périnéale (PDAI) médian était numériquement inférieur à la semaine 48 par rapport à l’inclusion (3 vs 5). On note une régression progressive du SHS de 10 à l’inclusion à 9,5 et 7,5 aux semaines 12 et 48 respectivement. Conclusion Le traitement des fistules ano-périnéales de la maladie de Crohn par injection de cellules souches hématopoïétiques produites localement dans un laboratoire spécialisé est faisable et sure. L’efficacité clinique est similaire à celle décrite dans les études de référence avec 50% de fermeture à un an. Elle est associée à une amélioration de la qualité de vie et des scores d’activité périnéale

DOP31 Efficacy and safety of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in refractory perianal fistulae in Crohn’s Disease: Results from a prospective monocentric study

peer reviewedBackground: Anoperianal lesions affect up to 30% of patients with Crohn’s disease (CD). Long-term fistula healing is challenging with conventional biotherapies. Although recent studies demonstrated the efficacy of local injections of adipose tissue-derived stem cells with 50 % of fistulae closure without abscess at one year, this treatment is not available in routine. The primary aim of this study was to evaluate the safety and the feasibility of the injection of bone marrow-derived mesenchymal stem cells isolated and prepared in a local university laboratory of cell therapy for perianal fistulizing CD. The second aim was to evaluate the efficacy of this treatment and his impact on the quality of life of the patients. Methods: A prospective observational study was performed in the CHU of Liège from October 2019 till October 2021. All CD patients with perianal fistula and seton placement for at least 6 months were eligible. PRO, clinical examination, CRP, fecal calprotectine, CDAI, Short health scale (SHS) and MRI were performed at weeks 0, 12 and 48. PDAI was calculated at inclusion and at Week 48. Efficacy was defined as closure of all treated external openings at clinical examination without abscess at MRI. Results: Sixteen patients with a median age of 49 years old and a median duration of perianal CD of 8 years were included. Eleven (69%) patients were on anti-TNF. CDAI and PDAI at inclusion were 97,5 ± 48,8 et 5 ± 4,4 respectively. Four (25%) patients reported adverse events the week after the injection (local pain 3/16, mild bleeding 1/16), all of them quickly resolutive. Ten (63%) and 8 (50%) patients had a closure of all the external opening at week 12 and 48 respectively. Five out of 6 patients with 2 external openings had at least 1 opening closed at Week 48. One abscess was observed during the follow-up. The median PDAI was numerically lower at the end of the study (3 versus 5 at the inclusion). The quality of life improved with a regression of the SHS from 10 to 7.5 at the end of the follow-up. At MRI, MAGNIFI-CD score and Van Assche index were similar for each patients at the inclusion and at the end of the study. Conclusion: Injection of locally prepared bone marrow-derived mesenchymal stem cells seems safe and effective in refractory perianal fistulae in Crohn’s disease with 50% of closure at 1 year. The treatment is associated with an improvement of the perianal activity scores and the quality of life scores but not with the MRI scores

The ARG9 Gene Encodes the Plastid-Resident N-Acetyl Ornithine Aminotransferase in the Green Alga Chlamydomonas reinhardtii▿

Here we report the characterization of the Chlamydomonas reinhardtii gene ARG9, encoding the plastid resident N-acetyl ornithine aminotransferase, which is involved in arginine synthesis. Integration of an engineered ARG9 cassette in the plastid chromosome of the nuclear arg9 mutant restores arginine prototrophy. This suggests that ARG9 could be used as a new selectable marker for plastid transformation

Mesenchymal Stem Cell Injection in Crohn's Disease Strictures: a phase I-II clinical study

peer reviewedBackground and aim: Mesenchymal stem cells (MSCs) have anti-inflammatory and anti-fibrotic properties and could be a potential therapy for Crohn's Disease (CD) strictures. In this phase I-II pilot trial, we assessed safety and efficacy of local MSC injection to treat CD strictures. Methods: CD patients with a short (less than 5 cm in length) non-passable stricture accessible by ileocolonoscopy were included. Allogenic bone-marrow derived MSCs were injected in the 4 quadrants of the stricture. Adverse events and clinical scores were evaluated at each followup visit while endoscopy and magnetic resonance enterography were performed at baseline, week (W)12 and W48. The main judgement criterion for efficacy was the complete (defined by the ability to pass the ileocolonoscope) or partial (defined by a diameter increase) resolution of the stricture at W12. Second efficacy criteria included assessment of the stricture at W48 and evolution of clinical scores at W12 and W48. Results: We performed 11 MSC injections in 10 CD patients (3 primary and 7 anastomotic strictures; 1 stricture injected twice). MSC injections were well tolerated but 4 hospitalizations for occlusion were reported. At W12, 5 patients presented a complete or partial resolution of the stricture (2 complete and 3 partial). Seven patients were re-evaluated at W48 (1 dilated, 1 operated, and 1 lost to follow-up) and 4 patients had a complete resolution. The evolution of clinical scores between W0, W12 and W48 was not statistically significant. Conclusion: MSCs injection in CD stricture was well tolerated and may offer a benefit

Clinical and MRI evolution after local injection of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in perianal fistulae in Crohn’s disease: results from a prospective monocentric study

peer reviewedBackground: Local injection of adipose tissue-derived mesenchymal stem cells [MSCs] is effective in fistulizing perianal Crohn’s disease [CD]. Less is known about bone marrow-derived MSCs and little is known about predictive factors of response and magnetic resonance imaging [MRI] evolution of the fistulae after MSC injection. Our aims were to evaluate the safety and clinical outcome of bone marrow-derived MSC injection for perianal fistulizing CD, to evaluate the MRI evolution of the fistulae and to identify factors associated with fistula closure. Patients and methods: All CD patients with perianal fistula and appropriate drainage with a seton without abscess at MRI were eligible. Clinical examination, biomarkers and pelvic MRI were performed at weeks 0, 12 and 48. The clinical outcome was assessed by closure of the treated external openings at clinical examination and MRI exploration. Results: Sixteen patients with a median age of 49 years and a median duration of perianal CD of 8 months were included. No unexpected safety event occurred. At weeks 12 and 48, 9/16 and 8/16 patients had complete fistula[e] closure, respectively, whereas 11/16 patients had at least partial closure. At MRI, the degree of fibrosis increased significantly after MSC injection. In total, 86% of patients with >80% of fibrosis of the fistula tract at week 48 had fistula closure. Fistula closure at week 12 was predictive of fistula closure at week 48. The MAGNIFI-CD did not change significantly over time. Conclusion: Open-label injection of bone marrow-derived MSCs was safe and was effective in half of the patients in fistulizing perianal CD and induced significant MRI changes associated with favourable clinical outcome. © The Author(s) 2023