Oropharyngeal Cancer : Changing Management and the Role of Toll-like Receptors

Head and neck cancers constitute the seventh most common cancer group worldwide. Their incidence has been declining in the Western world, along with the decrease in tobacco smoking. The incidence of oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) has been rising over the last two to three decades in many Western countries. This trend is attributed to human papillomavirus (HPV), which is responsible for the majority of OPSCC cases, whereas, the incidence of HPV-unrelated OPSCC has decreased. HPV-positive OPSCC differs from the HPV-negative form in various aspects: Patients are younger, and they typically have less tobacco and alcohol consumption. They tend to have smaller primary tumors but more advanced disease in the neck. Patients with HPV-positive tumors have better odds of survival, but their post-treatment lifetime may be harmed by major treatment-related morbidity. Many prospective randomized trials delivering de-intensified treatment for this OPSCC patient group are currently ongoing. Validated predictive biomarkers could aid in the treatment individualization of OPSCC. The only well-validated prognostic biomarkers in OPSCC are HPV and protein p16, reflecting HPV involvement. Toll-like receptors (TLRs) are receptors, which initiate immunological cascades. In HPV-associated cervical carcinoma, alteration in the expression of TLRs has been observed. These receptors are also expressed in an altered pattern when HPV infection persists in the cervix. Therefore, these receptors could have a role in HPV-associated OPSCC. The first part of the present study analyzed the treatment and outcome in two patient series treated over a ten-year period. Study I included all OPSCC patients treated at the Finnish university hospitals, and Study II focused on the management of the neck in cN+ disease of patients treated at the Helsinki University Hospital. The cohort included 674 patients, and during the study period, the incidence of this disease increased, which mainly occurred in the group of patients carrying a HPV-associated tumor. The outcome of lateral-wall OPSCC (tonsil) remained similar compared to an earlier Finnish nationwide report, but the outcome of anterior-wall disease (base of tongue) slightly improved. Study II revealed that the relative rate of neck dissections had decreased while the delivery of definitive oncological treatment had increased. However, the regional control rate had not worsened. Regional failures occurred in patients with class cN2b or higher and they often developed on the contralateral side of the neck, including in patients with an ipsilateral primary tumor. The second part of this thesis study (Studies III and IV) evaluated the role of TLRs in OPSCC. As a pilot study, we analyzed TLR 2, 3, 4, 5, 7, and 9 expression, p16 expression, and HPV status in 35 OPSCC samples. TLR 5, 7, and 9 expression varied according to p16 and HPV status. Based on these results, we evaluated the association of TLR 5, 7, and 9 with clinicopathological and outcome data in a cohort of 202 OPSCC patients. The findings indicated that high TLR 5 expression and low TLR 7 expression were related to poor disease-specific survival in the group of HPV-positive OPSCC patients.Pään ja kaulan syövät ovat maailman seitsemänneksi yleisin syöpätyyppi. Niiden esiintyvyys länsimaissa on laskenut tupakoinnin vähentyessä. Suunielusyöpä on kuitenkin yleistynyt monessa länsimaassa viimeisen muutaman vuosikymmenen aikana. Muutoksen taustalla on ihmisen papilloomaviruksen (HPV) aiheuttamien suunielusyöpätapausten merkittävä lisääntyminen. HPV-positiivinen suunielusyöpä eroaa monin tavoin HPV-negatiivisesta suunielusyövästä. Potilaat, jotka sairastuvat taudin HPV-positiiviseen muotoon ovat nuorempia, tyypillisesti tupakoivat vähemmän ja käyttävät vähemmän alkoholia. Lisäksi emokasvain on yleensä pienempi, mutta kaulalle on usein kehittynyt enemmän etäpesäkkeitä. HPV-positiivista tautia sairastavat potilaat ovat usein nuorempia ja heillä on suurempi todennäköisyys välttyä taudin uusiutumalta, joten osa heistä joutuu kärsimään pitkään hoitojen jälkeisistä haittavaikutuksista. Hoitojen keventäminen HPV-positiivista tautia sairastavien kohdalla saattaa tarjota avun tähän ongelmaan. Kliiniseen käyttöön sopivien ennusteellisten biomerkkiaineiden löytäminen voisi mahdollistaa suunielusyöpäpotilaiden yksilöllisempien hoitojen suunnittelun. Ainoat validoidut ennusteelliset merkkiaineet ovat HPV ja proteiini p16, joka on HPV-assosiaation osoittamiseen käytettävä sijaismerkkiaine. Tollin kaltaiset reseptorit (TLR) aloittavat tulehdusreaktiota, mutta niillä on myös todettu olevan yhteys syövän kehittymiseen. HPV-infektion pitkittyessä kohdunkaulassa ja myös kohdunkaulan syövässä on todettu, että usean TLR:n ilmentyminen on poikkeavaa. Tällä perusteella voidaan olettaa, että TLR:llä voisi olla keskeinen merkitys myös suunielusyövässä. Tämän tutkimuksen ensimmäisessä osakokonaisuudessa analysoitiin vuosien 2000-2009 aikana annettuja hoitoja ja hoitotuloksia kahdessa potilassarjassa. Ensimmäiseen osatyöhön oli kerätty kaikki Suomen viidessä yliopistosairaalassa hoidetut suunielusyöpäpotilaat. Toisessa osatyössä analysoitiin kaulan hoitoa HYKS:ssä potilailla, joilla oli diagnoosivaiheessa kaulalla etäpesäkkeet. Tutkimusajanjakson aikana hoidettiin yhteensä 674 potilasta. Tauti, ja erityisesti sen HPV:hen liittyvä muoto lisääntyi tutkimusajanjakson aikana. Aikaisempaan kansalliseen suunielusyöpätutkimukseen verrattuna nielun sivuseinämän (nielurisan) taudin ennuste oli pysynyt muuttumattomana, mutta nielun etuseinämän (kielen tyven) taudin ennuste oli hieman parantunut. Toisen osatyön tulosten mukaan kauladissektioiden suhteellinen määrä väheni samalla kun definitiivinen kemosädehoito yleistyi. Taudin uusiutumismäärät kaulalla eivät kuitenkaan lisääntyneet. Kaulan alueen uusiutumat kehittyivät potilaille, joiden kaulan kliininen luokitus oli N2b tai korkeampi ja ne kehittyivät usein emokasvaimen vastakkaiselle puolelle. Tutkimuksen toisessa osakokonaisuudessa (osatyöt III-IV) tutkimme TLR:n merkitystä suunielusyövässä. Analysoimme ensin TLR 2, 3, 4, 5, 7 ja 9 sekä p16 ilmentymisen ja HPV-statuksen 35:sta suunielusyövästä. TLR 5, 7 ja 9 ilmentyminen erosi p16-positiivisten ja –negatiivisten sekä HPV-positiivisten ja –negatiivisten suunielusyöpien välillä. Näiden tulosten perusteella selvitimme TLR 5, 7, ja 9 merkitystä laajemmassa 202 potilaan aineistossa verraten näiden proteiinien ilmentymistä potilaisiin ja tautiin liittyviin tekijöihin sekä taudin ennusteeseen. Tulokset vahvistivat aiempia löydöksiä. Sen lisäksi havaitsimme, että voimakas TLR 5 ja matala TLR 7 ilmentyminen olivat yhteydessä korkeaan tautikuolleisuuteen HPV-positiivista tautimuotoa sairastavilla potilailla

Papilloomavirus lisää suunielusyöpiä

Vertaisarvioitu.• Suuren riskin papilloomavirus, erityisesti HPV 16, aiheuttaa syöpää tyypillisesti suunielun alueella. Viruksen epäsuorana osoituksena käytetään p16-proteiinin värjäystä. • Suunielusyöpien määrä on kasvanut HPV-positiivisten tautien lisääntymisen vuoksi. • HPV (p16) -positiivinen syöpä eroaa monin tavoin virusnegatiivisesta syövästä. • Suurin osa HPV (p16) -positiivisista suunielun syövistä hoidetaan (kemo)sädehoidolla, mutta aivan varhaisvaiheen taudissa pelkkä kirurgia voi olla vaihtoehto. Hoitotulokset ovat hyvät.Peer reviewe

MRI correlates to histopathological data in oral tongue squamous cell carcinoma diagnostics

Objectives The purpose of this study was to compare magnetic resonance imaging (MRI) maximum tumor diameter and depth of invasion with histopathology in oral tongue squamous cell carcinoma (OTSCC) patients in our Institute. Another objective was to compare recorded nodal status between MRI and histology. Material and methods MRI and pathological records of 45 patients diagnosed with T1-T3 OTSCC were reviewed retrospectively. Maximum tumor diameter and depth of invasion were measured and rechecked by oral radiologist and pathologist. Nodal status was recorded from both MRI and histopathology. Correlation analyses were performed using Pearson's correlation. Results Both maximum tumor diameter and depth of invasion correlated significantly between MRI and histology (rho = 0.874,p <.001;rho = 0.898,p <.001). Significant correlation was found between MRI and pathological dimensions in the MRI-based T-staged subgroups of T2 and T3 but not in T1. MRI sensitivity for detecting pathologically positive nodes was 60%. MRI specificity for detecting pathologically negative nodes was 83%. Moderate correlation was found between MRI and histological nodal status (rho = 0.44,p = .003). Conclusions MRI tumor dimensions correlate with histopathological data in OTSCC. Based on our Finnish patient material and results, MRI serves as an accurate tool in supporting OTSCC patient treatment in our Institute.Peer reviewe

Management of clinically N0 neck in oropharyngeal carcinoma

PurposeOnly a minority of patients with oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) are diagnosed without regional metastasis (cN0). Studies focusing on the management of cN0 neck in OPSCC are scarce.MethodsWe reviewed all OPSCC patients treated at our institution with cN0 neck between 2000 and 2009. The treatment of neck and pattern of regional control was analyzed. Median follow-up was 5years (range 3.5-9.0) or until death.ResultsOf the total 313 OPSCC patients treated within the period, 56 (18%) presented with cN0 neck. Of them, 51 (91%) received completed treatment with curative intent: 46 (90%) underwent elective neck treatment with either neck dissection (chemo)radiotherapy (C)RT (n=23) or (C)RT (n=23). A regional recurrence occurred in three patients (6%) and they all had a p16-negative soft palate midline primary tumor. Two of these patients had received RT on the neck.Conclusions While the overall prognosis of OPSCC is generally favorable and regional recurrences are infrequent, soft palate tumors, that are usually p16 negative, may form an subgroup warranting more aggressive treatment despite the clinical appearance of early stage.Peer reviewe

MRI correlates to histopathological data in oral tongue squamous cell carcinoma diagnostics

Objectives The purpose of this study was to compare magnetic resonance imaging (MRI) maximum tumor diameter and depth of invasion with histopathology in oral tongue squamous cell carcinoma (OTSCC) patients in our Institute. Another objective was to compare recorded nodal status between MRI and histology. Material and methods MRI and pathological records of 45 patients diagnosed with T1-T3 OTSCC were reviewed retrospectively. Maximum tumor diameter and depth of invasion were measured and rechecked by oral radiologist and pathologist. Nodal status was recorded from both MRI and histopathology. Correlation analyses were performed using Pearson's correlation.Results Both maximum tumor diameter and depth of invasion correlated significantly between MRI and histology (rho = 0.874, p p p = .003). Conclusions MRI tumor dimensions correlate with histopathological data in OTSCC. Based on our Finnish patient material and results, MRI serves as an accurate tool in supporting OTSCC patient treatment in our Institute.</div

Factors influencing patient and health care delays in Oropharyngeal Cancer

The incidence of human papillomavirus (HPV)–associated oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) is increasing. Patients with HPV-associated and HPV-unassociated OPSCC differ in many aspects, which may also impact their diagnostic and management timelines. This study aims at studying the patient, primary health care (PHC) and specialist-care (SC) delays and possible differences between these two patient groups in seeking medical care.Peer reviewe

Expression and Role of E-Cadherin, β-Catenin, and Vimentin in Human Papillomavirus–Positive and Human Papillomavirus–Negative Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma : Journal of Histochemistry & Cytochemistry

Oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) is subclassified by the World Health Organization into two different entities: human papillomavirus (HPV)-positive and HPV-negative tumors. HPV infection promotes the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and transformation of keratinocyte stem cells into cancer stem cells. EMT is a crucial process in the carcinogenesis of epithelial-derived malignancies, and we aimed to study the role of its markers in OPSCC. This study consists of 202 consecutive OPSCC patients diagnosed and treated with curative intent. We examined E-cadherin, beta-catenin, and vimentin expression using immunohistochemistry and compared these with tumor and patient characteristics and treatment outcome. We found that the cell-membranous expression of beta-catenin was stronger in HPV-positive than in HPV-negative tumors, and it was stronger in the presence of regional metastasis. The stromal vimentin expression was stronger among HPV-positive tumors. A high E-cadherin expression was associated with tumor grade. No relationship between these markers and survival emerged. In conclusion, beta-catenin and vimentin seem to play different roles in OPSCC: the former in the tumor tissue itself, and the latter in the tumor stroma. HPV infection may exploit the beta-catenin and vimentin pathways in carcinogenic process. More, beta-catenin may serve as a marker for the occurrence of regional metastasis:Peer reviewe

Dental health in patients with and without HPV-positive oropharyngeal and tongue cancer

BackgroundHuman papilloma virus is associated with oral and oropharyngeal cancer. Our aim was to examine oral health in patients with oropharyngeal (OPSCC) and oral tongue cancer (OTSCC), expecting better oral health among OPSCC patients.Material and methodsFifty-five OPSCC patients with known HPV status and 59 OTSCC patients were randomly selected from a list of consecutive patients of the Helsinki University Hospital, Finland. Oral health was assessed from panoramic jaw radiographs. Total Dental Index (TDI) summarizing the dental health status was calculated and Finnish population study data were used for comparison. Descriptive statistics were used for analyses.ResultsPatients with HPV-positive OPSCC had higher periapical lesion index compared with HPV-negative OPSCC patients or with OTSCC patients. Residual roots were more common among OPSCC patients compared with OTSCC patients, because of their higher occurrence among HPV-negative OPSCC patients compared with OTSCC patients. Similarly, modified TDI score was significantly higher among OPSCC patients than among OTSCC patients, because of higher TDI score among HPV-negative OPSCC patients compared with OTSCC patients. OPSCC patients more often used a removable prosthesis than OTSCC patients. Dental health of the cancer patients was poorer when compared with the population data.ConclusionsOur study hypothesis was only partly confirmed. Periapical lesions were more prevalent among HPV-positive OPSCC patients, compared with the other groups. The number of residual roots was higher among HPV-negative subgroup. Thus, OPSCC patients had worse oral health parameters than OTSCC patients.Peer reviewe

Suunielusyöpä - hoidon yksilöllistäminen uusia ennustetekijöitä hyödyntämällä vaatii vielä kehitystyötä

Suunielusyövän ilmaantuvuus on lisääntynyt merkittävästi viime vuosikymmeninä. Suomessa diagnosoidaan nykyisin noin 200 uutta tapausta vuosittain eli nelinkertainen määrä verrattuna 1990-lukuun. Merkittävin taustatekijä on suuren riskin papilloomavirus (HPV). Useassa länsimaassa, myös Suomessa, HPV aiheuttaa yli puolet uusista tapauksista. Suunielusyöpä jaetaan kahteen alatyyppiin, HPV-positiiviseen ja -negatiiviseen, sillä ne eroavat toisistaan merkittävästi niin geneettisesti kuin ennusteeltaankin. HPV-positiivisuus on merkittävin ennustetta parantava tekijä. Ennustetta parantavat myös tupakoimattomuus, vähäinen alkoholinkäyttö sekä taudin matala levinneisyysaste. Kirurgisten ja onkologisten hoitomuotojen välillä ei ole todettu merkittävää ennusteellista eroa. Immuunihoito on lupaava menetelmä uusiutuneen taudin hoidossa. Lukuisilla merkkiaineilla on todettu olevan ennusteellista merkitystä suunielusyövässä, mutta toistaiseksi ne eivät vaikuta hoitomuodon valintaan. Tulevaisuudessa pyritään tunnistamaan tekijöitä, jotka mahdollistavat yksilöllisemmän hoidon, parantavat ennustetta ja minimoivat hoidon haittavaikutukset.</p

Suunielusyöpä - hoidon yksilöllistäminen uusia ennustetekijöitä hyödyntämällä vaatii vielä kehitystyötä

Vertaisarvioitu.Suunielusyövän ilmaantuvuus on lisääntynyt merkittävästi viime vuosikymmeninä. Suomessa diagnosoidaan nykyisin noin 200 uutta tapausta vuosittain eli nelinkertainen määrä verrattuna 1990-lukuun. Merkittävin taustatekijä on suuren riskin papilloomavirus (HPV). Useassa länsimaassa, myös Suomessa, HPV aiheuttaa yli puolet uusista tapauksista. Suunielusyöpä jaetaan kahteen alatyyppiin, HPV-positiiviseen ja -negatiiviseen, sillä ne eroavat toisistaan merkittävästi niin geneettisesti kuin ennusteeltaankin. HPV-positiivisuus on merkittävin ennustetta parantava tekijä. Ennustetta parantavat myös tupakoimattomuus, vähäinen alkoholinkäyttö sekä taudin matala levinneisyysaste. Kirurgisten ja onkologisten hoitomuotojen välillä ei ole todettu merkittävää ennusteellista eroa. Immuunihoito on lupaava menetelmä uusiutuneen taudin hoidossa. Lukuisilla merkkiaineilla on todettu olevan ennusteellista merkitystä suunielusyövässä, mutta toistaiseksi ne eivät vaikuta hoitomuodon valintaan. Tulevaisuudessa pyritään tunnistamaan tekijöitä, jotka mahdollistavat yksilöllisemmän hoidon, parantavat ennustetta ja minimoivat hoidon haittavaikutukset.Peer reviewe