Стероидные ингибиторы CYP17A1 – платформа для разработки новых противоопухолевых агентов

This review deals with studies of researches of novel CYP17A1 steroidal inhibitors and relative compounds published over the last ten years. The review contains six chapters in which novel targets of well-known CYP17A1 inhibirors (abiraterone and galeterone), anti-cancer and anti-proliferative activities of them major metabolites and new synthetic analogs, and in addition another nitrogen-containing androstane and pregnane derivatives are considered. In the review 354 structures of novel steroid derivatives and them anti-cancer efficiency data are considered. Analysis of the literature data allows us to consider steroidal inhibitors of CYP17A1 as multi-target anti-cancer agents with high pharmacological potential.Обзор посвящен результатам исследований новых стероидных ингибиторов CYP17A1 и структурно родственных соединений, опубликованным за последнее десятилетие. Он состоит из шести глав, в которых рассматриваются новые мишени для известных ингибиторов CYP17A1 – абиратерона и галетерона, противоопухолевая и антипролиферативная активность основных метаболитов и новых синтетических производных абиратерона и галетерона, а также других азотсодержащих производных андростана и прегнана. Приведены структуры 354 новых стероидных производных и данные об их влиянии на стероидогенез и пролиферацию клеток – процессы, вовлечённые в развитие опухоли и поддержание её роста. Анализ цитированной литературы позволяет рассматривать стероидные ингибиторы CYP17A1 как “мультитаргетные” агенты с высоким фармакологическим потенциалом

Дисфункция височно-нижнечелюстного сустава при хронической мигрени

Rationale: For many years, temporomandibular disorder (TMD) has been studied primarily by dentists and maxillofacial surgeons. However, new data is emerging that TMD is comorbid with various types of headache; however this association has not been studied in detail. Aim: To analyze TMD prevalence and clinical structure in patients with migraine. Materials and methods: We assessed 84 patients with chronic migraine (CM) and 42 patients with episodic migraine (EM). TMD was diagnosed according to the Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders: Clinical Protocol and Assessment Instruments 2014. We also performed subgroup analysis for low-frequency EM (less than 4 headache days per month, LFEM) vs. high-frequency EM and CM (over 10 headache days per month, HFEM + CM). Results: In both groups, myofascial pain was the most prevalent form of TMD. The prevalence of TMD was higher in CM as compared to EM (52.4% vs. 28.6%, correspondingly, р = 0.02). Even more evident differences were observed between LFEM and HFEM + CM (18.2% vs. 51.6%, correspondingly, р 0.009). The difference was significant for painrelated TMD only. The prevalence of bruxism was comparable across LFEM and HFEM + CM (18% vs. 30.5%, correspondingly, р = 0.3) and significantly lower than TMD prevalence in HFEM + CM (30.5% vs. 51.6%, correspondingly, p = 0.005). The anxiety level in patients with and without TMD was also comparable (8.1 ± 4.1 vs. 8.3 ± 4.7, correspondingly, р = 0.8). Conclusion: CM patients have a high prevalence of pain-related TMD (52.4%). The prevalence of TMD in LFEM is comparable to that in the general population. The presence of bruxism or anxiety cannot be associated with a high TMD prevalence in our patients. In CM, pain in the masticatory muscles may be caused by anti-nociceptive dysfunction, mirroring central sensitization and disrupted descending modulation of pain.Актуальность. В течение многих лет дисфункция височно-нижнечелюстного сустава (ДВНЧС) изучалась преимущественно стоматологами и челюстно-лицевыми хирургами. Есть данные о том, что ДВНЧС коморбидна различным формам головной боли, но эта взаимосвязь изучена недостаточно. Цель – анализ распространенности и клинической структуры ДВНЧС у пациентов с мигренью. Материал и методы. Обследованы 84 пациента с хронической мигренью (ХМ) и 42 пациента с эпизодической мигренью (ЭМ). ДВНЧС определялась в соответствии с Диагностическими критериями дисфункции височно-нижнечелюстного сустава для клинического применения (2014). Анализ также проводился в подгруппах редкой ЭМ (головная боль менее 4 дней в месяц, РЭМ) и частой ЭМ и ХМ (головная боль более 10 дней в месяц, ЧЭМ + ХМ). Результаты. В структуре ДВНЧС в обеих группах преобладала болевая патология, представленная миофасциальным болевым синдромом. Распространенность ДВНЧС была более высокой в группе ХМ по сравнению с ЭМ (52,4 и 28,6% соответственно, р = 0,02). Еще более выраженные различия наблюдались при сравнении групп РЭМ и ЧЭМ + ХМ (18,2 и 51,6% соответственно, р 0,009). Различия были значимыми только для болевой формы ДВНЧС. Распространенность бруксизма в группах РЭМ и ЧЭМ + ХМ значимо не различалась (18 и 30,5% соответственно, р = 0,3), при этом данный показатель в группе ЧЭМ + ХМ был ниже распространенности ДВНЧC (30,5 и 51,6% соответственно, p = 0,005). Уровень тревоги у пациентов с мигренью с ДВНЧС и без этой патологии не различался (8,1 ± 4,1 и 8,3 ± 4,7 балла соответственно, р = 0,8). Заключение. У пациентов с ХМ отмечается высокая распространенность болевой формы ДВНЧС (52,4%). Частота встречаемости ДВНЧС у пациентов с РЭМ не превышает общепопуляционную. При этом наличие бруксизма и тревоги не объясняет высокую распространенность ДВНЧС у наших пациентов. Болезненность жевательных мышц у пациентов с ХМ может свидетельствовать о нарушении антиноцицептивных функций, то есть быть отражением центральной сенситизации и нарушения нисходящего контроля боли

Novel nitrogen containing steroid derivatives for prostate cancer treatment

This mini-review focuses on the investigation of novel nitrogen-containing steroid derivatives that are potentially applicable for prostate cancer treatment. It covers the literature of the last decade, highlighting the structure of new steroid compounds that exhibit significant activity in prostate cancer cells and possess pharmacological potency. New derivatives of known anti-prostate cancer agents: abiraterone and galeterone, new derivatives of androstane and pregnane modified with nitrogen-containing heterocycles, and some related steroid-derived compounds are discussed in the review. © 2021 Bentham Science Publishers

СТЕРОИДНЫЕ КОНЪЮГАТЫ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АГЕНТЫ

The review is dedicated to results of investigations of steroid conjugates published predominantly over the past decade. It consists of three parts in which the data concerning biological activity of steroid conjugates with known drugs, steroid dimers, and steroid conjugates with some natural compounds, their fragments and related derivatives and analogs, are discussed. The structures of 231 steroid conjugates and their anti-cancer properties are presented.Обзор посвящен результатам исследований новых стероидных конъюгатов, имеющих перспективу использования в качестве противоопухолевых лекарственных препаратов. Обзор состоит из 3 частей, в которых представлены данные о биологической активности конъюгатов стероидов с известными лекарственными препаратами, стероидных димеров и конъюгатов стероидов с различными природными соединениями, их фрагментами и синтетическими аналогами. Приведены структуры 231 стероидного конъюгата и данные об их противоопухолевой активности

New steroidal oxazolines, benzoxazoles and benzimidazoles related to abiraterone and galeterone

Seven new oxazoline, benzoxazole and benzimidazole derivatives were synthesized from 3β-acetoxyandrosta-5,16-dien-17-carboxylic, 3β-acetoxyandrost-5-en-17β-carboxylic and 3β-acetoxypregn-5-en-21-oic acids. Docking to active site of human 17α-hydroxylase/17,20-lyase revealed that all oxazolines, as well as benzoxazoles and benzimidazoles comprising Δ16 could form stable complexes with enzyme, in which steroid moiety is positioned similarly to that of abiraterone and galeterone, and nitrogen atom coordinates heme iron, while 16,17-saturated benzoxazoles and benzimidazoles could only bind in a position where heterocycle is located nearly parallel to heme plane. Modeling of the interaction of new benzoxazole and benzimidazole derivatives with androgen receptor revealed the destabilization of helix 12, constituting activation function 2 (AF2) site, by mentioned compounds, similar to one induced by known antagonist galeterone. The synthesized compounds inhibited growth of prostate carcinoma LNCaP and PC-3 cells at 96 h incubation; the potency of 2′-(3β-hydroxyandrosta-5,16-dien-17-yl)-4′,5′-dihydro-1′,3′-oxazole and 2′-(3β-hydroxyandrosta-5,16-dien-17-yl)-benzimidazole was superior and could inspire further investigations of these compounds as potential anti-cancer agents. © 2019 Elsevier Inc

Antiproliferative, proapoptotic, and tumor-suppressing effects of the novel anticancer agent alsevirone in prostate cancer cells and xenografts

The aim of this study was to explore the mechanisms of action of alsevirone in prostate cancer (PC) in vitro and in vivo: CYP17A1 inhibition, cytotoxic, apoptotic, and antitumor effects in comparison with abiraterone. The CYP17A1-inhibitory activity was investigated in rat testicular microsomes using high-performance liquid chromatography. Testosterone levels were evaluated using enzyme-linked immunoassay. IC50 values were calculated for PC3, DU-145, LNCaP, and 22Rv1 cells using the MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) test. The antitumor effect in vivo was studied in DU-145 and 22Rv1 subcutaneous xenografts in Balb/c nude mice. Alsevirone reduced the CYP17A1-inhibitory activity by 98% ± 0.2%. A statistically significant reduction in the testosterone concentration in murine blood was recorded after the 7th administration of 300 mg/kg alsevirone at 0.31 ± 0.03 ng/ml (p <.001) versus 0.98 ± 0.22 ng/ml (p =.392) after abiraterone administration and 1.52 ± 0.49 ng/ml in control animals. Alsevirone was more cytotoxic than abiraterone in DU-145, LNCaP, and 22Rv1 cells, with IC50 values of 23.80 ± 1.18 versus 151.43 ± 23.70 μM, 22.87 ± 0.54 versus 28.80 ± 1.61 μM, and 35.86 ± 5.63 versus 109.87 ± 35.15 μM, respectively. Alsevirone and abiraterone significantly increased annexin V-positive, caspase 3/7-positive, and activated Bcl-2-positive cells. In 22Rv1 xenografts, alsevirone 300 mg/kg × 10/24 h per os inhibited tumor growth: on Day 9 of treatment, tumor growth inhibition = 59% (p =.022). Thus, alsevirone demonstrated significant antitumor activity associated with CYP17A1 inhibition, apoptosis in PC cells, and testosterone reduction. © 2021 Deutsche Pharmazeutische Gesellschaf