Diseño racional de fármacos aplicado a la búsqueda de candidatos para el tratamiento de patologías dérmicas

De los 12 haplotipos de Varroa destructor reportados, solo dos (Coreano y Japonés) han logrado reproducirse en colonias de Apis mellifera. Asimismo, el haplotipo coreano presenta una mayor virulencia sobre las poblaciones de abejas europeas, siendo de distribución cosmopolita. Estudios demostraron una correlación entre ecotipos de A. mellifera y poblaciones morfométricamente diferentes de V. destructor (ecotipos) visualizando de esta manera una relación más íntima de parásito/hospedador. En este sentido el objetivo del presente estudio fue caracterizar morfo-genéticamente poblaciones de V. destructor infestando naturalmente colonias de A. mellifera del apiario experimental de Santa Paula generando de esta manera un registro actualizado de la caracterización de las poblaciones de Varroa presentes en la región. Se trabajó con 4 colonias seleccionadas del apiario, naturalmente infestadas por Varroa, de las cuales se tomaron muestras de ácaros adultos en alcohol 96%. Para la morfometría se digitalizaron dieciséis landmarks de referencia en los vértices de las placas internas de los ácaros con el programa tpsDIG2. Luego se realizó un Análisis de Variables Canónicas agregando como grupos control poblaciones de Varroa de Venezuela y Francia, tomándolos como referencia de ecotipos africanizados y europeos respectivamente. Para los estudios genéticos se extrajo el ADN total de los ácaros sobre lo cual se realizó una qPCR utilizando los primers LCO1490 y HCO2198 los cuales amplifican un fragmento (~290 pb) del gen mitocondrial CO-I de V. destructor el cual sirve para diferenciar entre los haplotipos coreano y japonés. Los productos de PCR se secuenciaron y utilizando el software Blast para identificar secuencias homólogas y aspectos taxonómicos se obtuvieron secuencias relacionadas con las cuales alinear y comparar mediante el software MAFFT. Se concluyó que existe una mayor relación morfológica entre los ácaros de Santa Paula y los de Venezuela, los cuales son de ecotipo africanizado, mientras que a partir del estudio genético se demostró que las secuencias obtenidas comparten el 100% de identidad con secuencias reportadas del haplotipo coreano de V. destructor.Fil: Barbieri, Cecilia Luján. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones En Biodiversidad y Biotecnologia. Grupo de Investigacion En Quimica Analitica y Modelado Molecular.; ArgentinaFil: Lanza Castronuovo, Priscila Ailin. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones En Biodiversidad y Biotecnologia. Grupo de Investigacion En Quimica Analitica y Modelado Molecular.; ArgentinaFil: Crespo, Maria Ines. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; ArgentinaFil: Carpinella, Maria Cecilia. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; ArgentinaFil: Vera, Domingo Mariano Adolfo. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones En Biodiversidad y Biotecnologia. Grupo de Investigacion En Quimica Analitica y Modelado Molecular.; ArgentinaXIV Encuentro Biólog@s en RedMar del PlataArgentinaBiólogos en Re

Mechanism Underlying the Reversal of Drug Resistance in P-Glycoprotein-Expressing Leukemia Cells by Pinoresinol and the Study of a Derivative

P-glycoprotein (P-gp) is a membrane protein associated with multidrug resistance (MDR) due to its key role in mediating the traffic of chemotherapeutic drugs outside cancer cells, leading to a cellular response that hinders efforts toward successful therapy. With the aim of finding agents that circumvent the MDR phenotype mediated by P-gp, 15 compounds isolated from native and naturalized plants of Argentina were screened. Among these, the non-cytotoxic lignan (±) pinoresinol successfully restored sensitivity to doxorubicin from 7 μM in the P-gp overexpressed human myelogenous leukemia cells, Lucena 1. This resistance-reversing effect was confirmed by competitively increasing the intracellular doxorubicin accumulation and by significantly inhibiting the efflux of doxorubicin and, to a lesser extent, that of rhodamine 123. The activity obtained was similar to that observed with verapamil. No such results were observed in the sensitive parental K562 cell line. To gain deeper insight into the mode of action of pinoresinol, its effect on P-gp function and expression was examined. The docking simulations indicated that the lignan bound to P-gp at the apex of the V-shaped transmembrane cavity, involving transmembrane helices 4, 5, and 6, and partially overlapped the binding region of tariquidar, which was used as a positive control. These results would shed some light on the nature of its interaction with P-gp at molecular level and merit further mechanistic and kinetic studies. In addition, it showed a maximum 29% activation of ATP hydrolysis and antagonized verapamil-stimulated ATPase activity with an IC50 of 20.9 μM. On the other hand, pinoresinol decreased the presence of P-gp in the cell surface. Derivatives of pinoresinol with improved activity were identified by docking studies. The most promising one, the non-cytotoxic 1-acetoxypinoresinol, caused a reversion of doxorubicin resistance from 0.11 μM and thus higher activity than the lead compound. It also caused a significant increase in doxorubicin accumulation. Results were similar to those observed with verapamil. The results obtained positioned these compounds as potential candidates for effective agents to overcome P-gp-mediated MDR, leading to better outcomes for leukemia chemotherapy.Fil: González, María Laura. Universidad Católica de Córdoba; ArgentinaFil: Vera, Domingo Mariano Adolfo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones en Biodiversidad y Biotecnología; ArgentinaFil: Laiolo, Jerónimo. Universidad Católica de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Joray, Mariana Belén. Universidad Católica de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Maccioni, Mariana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Palacios, Sara Maria. Universidad Católica de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Molina, Gabriela. Universidad Católica de Córdoba; ArgentinaFil: Lanza Castronuovo, Priscila Ailin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones en Biodiversidad y Biotecnología; ArgentinaFil: Gancedo, Samanta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Rumjanek, Vivian. Universidade Federal do Rio de Janeiro; BrasilFil: Carpinella, Maria Cecilia. Universidad Católica de Córdoba; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Structure activity relationships and the binding mode of quinolinone-pyrimidine hybrids as reversal agents of multidrug resistance mediated by P-gp

P-gp-associated multidrug resistance is a major impediment to the success of chemotherapy. With the aim of finding non-toxic and effective P-gp inhibitors, we investigated a panel of quinolin-2-one-pyrimidine hybrids. Among the active compounds, two of them significantly increased intracellular doxorubicin and rhodamine 123 accumulation by inhibiting the efflux mediated by P-gp and restored doxorubicin toxicity at nanomolar range. Structure–activity relationships showed that the number of methoxy groups, an optimal length of the molecule in its extended conformation, and at least one flexible methylene group bridging the quinolinone to the moiety bearing the pyrimidine favored the inhibitory potency of P-gp. The best compounds showed a similar binding pattern and interactions to those of doxorubicin and tariquidar, as revealed by MD and hybrid QM/MM simulations performed with the recent experimental structure of P-gp co-crystallized with paclitaxel. Analysis of the molecular interactions stabilizing the different molecular complexes determined by MD and QTAIM showed that binding to key residues from TMH 4–7 and 12 is required for inhibition.Fil: Laiolo, Jerónimo. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; ArgentinaFil: Lanza Castronuovo, Priscila Ailin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones en Biodiversidad y Biotecnología; ArgentinaFil: Parravicini, Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Barbieri, Cecilia Luján. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones en Biodiversidad y Biotecnología; ArgentinaFil: Insuasty, Daniel. Universidad del Norte; Colombia. Universidad de Jaén; EspañaFil: Cobo, Justo. Universidad de Jaén; EspañaFil: Vera, Domingo Mariano Adolfo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones en Biodiversidad y Biotecnología; ArgentinaFil: Enriz, Ricardo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; ArgentinaFil: Carpinella, Maria Cecilia. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; Argentin

Long-range photoinduced charge separation in tröger bases D/A dyads

Tröger´s base (and its derivatives) are compounds comprised of two aromatic (or polyaromatic) rings bridged by a diazocine aliphatic cycle. We report herein the photophysical properties of two series of novel Tröger´s bases (TB) asymmetrically substituted by electron donor (D) and electron acceptor (A) substituents. In TB series 3, a carbonitrile group (A[dbnd]CN) lies at the position 2 of the heterocycle, while position 8 is occupied by a series of D with increasing reductant capacity: H (3a), CH3 (3b), OCH3 (3c) or N(CH3)2 (3d). A novel TB series (5a-5d) which comprise the same D, but a 2,2-dicyanovinyl group (A = CHC(CN)2) as electron acceptor, was synthesized and fully characterized. TB absorption (νA max) and emission energies (νF max), fluorescence quantum yields (ΦF) and emission lifetimes (τF) were determined in a series of aprotic solvents covering a wide range of medium polarity (ε∼2-38). νF max, ΦF and τF largely depend on the polarity of the medium and the nature of D/A pair. From the solvatochromic study on νF max, it is concluded that upon excitation TB´s develop large degrees of charge separation (CT). Photophysically, 3a-3c resembles 4-(N,N-dimethylamino)benzonitrile derivatives showing internal CT state dipole moments (μ1 *) of ∼ 15–17 D. For 3d and the entire series 5, CT occurs throughout the diazocine ring giving rise to giant μ1 * (> 25 D). This is indeed an unusual result, because it strongly suggests that the aliphatic diazocine ring can couple the D/A redox centers as a π bridge would do.Fil: Dusso, Diego. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; ArgentinaFil: Lanza Castronuovo, Priscila Ailin. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones En Biodiversidad y Biotecnologia. Grupo de Investigacion En Quimica Analitica y Modelado Molecular.; ArgentinaFil: Montejano, Hernan Alfredo. Universidad Nacional de Río Cuarto. Facultad de Ciencias Exactas Fisicoquímicas y Naturales. Instituto de Investigaciones en Tecnologías Energéticas y Materiales Avanzados. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Tecnologías Energéticas y Materiales Avanzados; ArgentinaFil: Ramírez, Cristina L.. Universidad Nacional de Mar del Plata; ArgentinaFil: Parise, Alejandro Ruben. Universidad Nacional de Mar del Plata; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata; ArgentinaFil: Vera, Domingo Mariano Adolfo. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones En Biodiversidad y Biotecnologia. Grupo de Investigacion En Quimica Analitica y Modelado Molecular.; ArgentinaFil: Moyano, Elizabeth Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Instituto de Investigaciones en Físico-química de Córdoba; ArgentinaFil: Chesta, Carlos Alberto. Universidad Nacional de Río Cuarto. Facultad de Ciencias Exactas Fisicoquímicas y Naturales. Instituto de Investigaciones en Tecnologías Energéticas y Materiales Avanzados. - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Tecnologías Energéticas y Materiales Avanzados; Argentin

The thiophene α-terthienylmethanol isolated from Tagetes minuta inhibits angiogenesis by targeting protein kinase C isozymes α and β2

Background: Tumor angiogenesis is considered as a crucial pathologic feature of cancer with a key role in multidrug resistance (MDR). Adverse effects of the currently available drugs and the development of resistance to these remain as the hardest obstacles to defeat. Objetive: This work explores flora from Argentina as a source of new chemical entities with antiangiogenic activity. Methods: Tube formation assay using bovine aortic endothelial cells (BAECs) was the experiment of choice to assess antiangiogenic activity. The effect of the pure compound in cell invasiveness was investigated through the trans-well migration assay. The inhibitory effect of the pure compound on VEGFR-2 and PKC isozymes α and β2 activation was studied by molecular and massive dynamic simulations. Cytotoxicity on peripheral blood mononuclear cells and erythrocyte cells was evaluated by means of MTT and hemolysis assay, respectively. In silico prediction of pharmacological properties (ADME) and evaluation of drug-likeness features were performed using the SwissADME online tool. Results: Among the plants screened, T. minuta, showed an outstanding effect with an IC50 of 33.6 ± 3.4 μg/ml. Bio-guided isolation yielded the terthiophene α-terthienylmethanol as its active metabolite. This compound inhibited VEGF-induced tube formation with an IC50 of 2.7 ± 0.4 μM and significantly impaired the invasiveness of bovine aortic endothelial cells (BAECs) as well as of the highly aggressive breast cancer cells, MDA-MB-231, when tested at 10 μM. Direct VEGFR-2 and PKC inhibition were both explored by means of massive molecular dynamics simulations. The results obtained validated the inhibitory effect on protein kinase C (PKC) isozymes α and β2 as the main mechanism underlying its antiangiogenic activity. α-terthienylmethanol showed no evidence of toxicity against peripheral blood mononuclear and erythrocyte cells. Conclusion: These findings support this thiophene as a promising antiangiogenic phytochemical to fight against several types of cancer mainly those with MDR phenotype.Fil: Llorens de Los Ríos, María Candelaria. Fundación Para El Progreso de la Medicina; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba; ArgentinaFil: Lanza Castronuovo, Priscila Ailin. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones En Biodiversidad y Biotecnologia. Grupo de Investigacion En Quimica Analitica y Modelado Molecular.; ArgentinaFil: Barbieri, Cecilia Luján. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones En Biodiversidad y Biotecnologia. Grupo de Investigacion En Quimica Analitica y Modelado Molecular.; ArgentinaFil: González, María L.. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; ArgentinaFil: Funes Chabán, Macarena. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; ArgentinaFil: Soria, Gastón. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Vera, Domingo Mariano Adolfo. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones En Biodiversidad y Biotecnologia. Grupo de Investigacion En Quimica Analitica y Modelado Molecular.; ArgentinaFil: Carpinella, Maria Cecilia. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; ArgentinaFil: Joray, Mariana Belén. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; Argentin

Modelado, diseño racional y desarrollo de compuestos de interés tecnológico y farmacológico

Se emplean metodologías del Modelado Molecular a fin de seleccionar, en algunos casos, y diseñar, en otros, moléculas con potenciales aplicaciones previamente esperadas. En la primera parte, aprovechando las propiedades inusuales de derivados de bases de Tröger, se explorará su potencial como diferentes dispositivos moleculares, entre ellas su potencial aplicación como moléculas antena para celdas solares sensibilizadas por colorantes orgánicos (organic DSSCs). Dichas peculiaridades residen fundamentalmente en su forma molecular, quiral aún sin carbonos asimétricos, su geometría en forma de "V", considerable rigidez y principalmente sus propiedades de transporte selectivo de carga. En especial este último aspecto permite esperar una fotoquímica también inusual, como se verá en el Capítulo 3. A este fin se propone un conjunto de posibles sistema donor/aceptor, puenteado por bases de Tröger y se elegirán, aquellas que resulten más prometedoras y también más accesibles sintéticamente para su estudio interdisciplinario en colaboración con un grupo especializado en síntesis y el grupo del Codirector, que realizará los ensayos fotofísicos y fotoquímicos. En esta instancia, se busca un sistema "prueba de principios" de sistema Donor-puente Tröger ? Aceptor con un paradigma diferente al utilizado hasta ahora en DSSCs orgánicas, es decir el esquema Donor- puente conjugado p ? Aceptor. En este diseño el puente no sólo comunica electrónicamente los centros redox sino que podría ejercer un control sobre la separación de cargas inicial, su recombinación, su fotofísica e incluso participar como núcleo foto/electroactivo. Estudios preliminares en el grupo de investigación, permitieron demostrar que en ocasiones, este puente alifático puede actuar como un eficiente conector o "cable" entre los centros redox (sorprendentemente como lo haría un sistema p conjugado) y en otras como un aislante, o sea como un puente con un acoplamiento débil, típico de los puentes alifáticos.El modelado puede predecir o estimar a un nivel de detalle profundo estas propiedades en una gran variedad de díadas donor-puente-aceptor, pero su síntesis resulta dificultosa, involucrando un mecanismo con un número elevado de etapas, partiendo de anilinas sustituidas, un mecanismo que no fue descripto hasta el presente en forma detallada, paso a paso, más allá de propuestas incompletas e incluso contradictorias. Por lo tanto, además se estudiará empleando métodos de Química Cuántica de DFT en detalle el mecanismo de reacción que lleva a la síntesis de díadas simétricas y asimétricas (Capítulo 4). Esta descripción intenta facilitar el diseño de las mejores condiciones y estrategias de síntesis sobre bases racionales, es decir conociendo cada etapa elemental de todas la vías razonables posibles para su formación.En la segunda parte, se aplicarán métodos de modelado para comprender el mecanismo de inhibición de la proteína P-gp humana, una bomba de eflujo transmembrana del tipo ABC, que promueve la resistencia a múltiples drogas (MDR), un obstáculo fundamental que diluye la efectividad de tratamientos antitumorales, puesto que se sobreexpresa en la mayoría de los tipos de cánceres en algún estadío. Como alternativa a los inhibidores potentes pero altamente tóxicos, característica que no ha permitido su uso clínico, se partirá de compuestos aislados de plantas autóctonas y naturalizadas de la región central de Argentina. La descripción del mecanismo de inhibición a nivel molecular permitirá proponer diversas derivatizaciones a fin de aumentar la potencia de un producto obtenido de Melia azedarach y la búsqueda de compuestos por similaridad química para su estudio in sílico. Estos estudios se llevaron a cabo en colaboración interdisciplinaria con el grupo de la Prof. María Cecilia Carpinella de la Universidad Católica de Córdoba (UCC). Los compuestos más prometedores se adquirieron o sintetizaron y se logró obtener nuevos líderes, más efectivos que el producto natural primariamente estudiado.Molecular Modelling methodologies are used in order to select, in some cases, and design, in others, molecules with potential applications previously targeted. In the first part, taking advantage of the unusual properties of Tröger base derivatives, its potential will be explored as different molecular devices, among them its potential application as antenna molecules for solar cells sensitized by organic dyes (organic DSSCs). These peculiarities arise from their molecular form, they being chiral even without asymmetric carbons, their "V"-shaped geometry, their considerable rigidity and, mainly, their unusual properties of selective charge transport. In particular, this last feature allows us to expect an unusual photochemistry, as it will be seen in Chapter 3. To this end, a set of possible donor / acceptor systems is proposed, bridged by Tröger bases and those that are most promising and more synthetically accessible will be chosen for an interdisciplinary study in collaboration with a group specialized in synthesis and the group headed by the Co-director, who will perform the photophysical and photochemical tests. Ultimately, a "proof of principles" system of the Donor-bridge Tröger-Acceptor system is sought with a paradigm different from the one used so far in organic DSSCs, that is to say the scheme Donor-conjugate bridge π - Acceptor. In this design, the bridge not only electronically communicates the redox centers but could also exert control over the initial charge separation, its recombination, its photophysics and even participate as a photo / electroactive nucleus. Preliminary studies in the research group, allowed to demonstrate that, sometimes, this aliphatic bridge can act as an efficient connector or "cable" between the redox centers (surprisingly as a conjugated π system would do) and in others as an insulator, that is to say as a bridge with a weak coupling, typical of aliphatic bridges. The modeling can predict or estimate at a deep level of detail these properties in a great variety of donor-bridge-acceptor dyads, but its synthesis is difficult, involving a mechanism with a many steps, starting from substituted anilines. This mechanism was not described to the present in a detailed way, step by step, beyond incomplete and even contradictory proposals. Therefore, it will also be studied using quantum chemistry DFT methods. It was uncovered in detail the reaction mechanism leading to the synthesis of symmetric and asymmetric dyads (Chapter 4). This description tries to facilitate the design of the best conditions and strategies of synthesis on rational bases, that is to say knowing each elementary stage of all the reasonable possible pathways to its formation. In the second part, modeling methods will be applied to understand the mechanism of inhibition of the human P-gp protein, a transmembrane efflux pump of the ABC type, which promotes the resistance to multiple drugs (MDR), a fundamental obstacle that dilutes the effectiveness of anti-tumor treatments, since it is expressed in most types of cancer at some stage. There are available potent but highly toxic inhibitors that rise enough side effects for not having allowed for its clinical use. As a convenient alternative to them, compounds isolated from native and naturalized plants from the central region of Argentina will be demonstrated to be a promising starting point. The description of the mechanism of inhibition at the molecular level will allow proposing various derivatizations in order to increase the potency of a product obtained from Melia azedarach and the search for compounds by chemical similarity for their in sílico study. These studies were carried out in an interdisciplinary collaboration with the group of Prof. María Cecilia Carpinella at the Universidad Católica de Córdoba (UCC). The most promising compounds were acquired or synthesized and new leaders were obtained, more effective than the starting product studied.Fil: Lanza Castronuovo, Priscila Ailin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones en Biodiversidad y Biotecnología; Argentin

Modelado molecular aplicado al desarrollo de sistemas de control de mosquitos vectores de dengue, Zika y chikungunya

Este estudio abarca la búsqueda y el diseño de moléculas atractantes de mosquitos hembras para la oviposición, con el objetivo de generar cebos tóxicos específicos combinados con microorganismos que expresan proteínas larvicidas. Entre los microorganismos entomopatógenos más estudiados se encuentran algunas cepas de Bacillus thuringiensis y de Lysinibacillus sphaericus, portadoras de proteínas cristal tóxicas (o proteínas Cry) capaces de provocar la muerte de mosquitos en estadíos larvales (Berón et al., 2016). Se propuso contribuir al desarrollo y a la mejora de nuevos productos de especificidad, eficiencia e inocuidad ambiental y sanitaria. Para ello, se realizó un amplio screening a partir de sustancias no tóxicas (extractos de plantas y derivatizados sintéticos) y de las feromonas de oviposición mediante búsquedas en bases de datos con criterios de similaridad química (índice de Tanimoto-Combo). Un set de más de 60 compuestos seleccionados fue diseñado in-sílico y optimizado mediante el programa de cálculo Gaussian-09. Luego se acondicionó el modelo de proteína de unión a odorantes de mosquitos (OBP1, Odorant Binding Protein 1, PDB-id: 3OGN de Culex quinquefasciatus, 89% de identidad con OBP1 de Aedes aegypti). Mediante Docking Molecular, utilizando el programa Autodock4, se llevó a cabo una búsqueda conformacional con un algoritmo genético evaluando 2000 estructuras para cada uno de los compuestos en el sitio activo de la OBP1. Se obtuvieron las energías de binding (ΔG°b) de los complejos proteína-ligando y se analizaron las interacciones aminoacídicas de los confórmeros de menor energía obtenidos mediante la interfaz gráfica de AutodockTools. Se hallaron resultados prometedores de nuevos metabolitos potencialmente atractantes. Simultáneamente, se desarrolló una simulación de Dinámica Molecular del complejo proteína-ligando entre la OBP1 y la feromona MOP (Mosquito Oviposition Pheromone: (5R,6S)-6-acetoxy-5-hexadecanolide) co-cristalizada, mediante el programa Amber-14, que permitió comprender en forma detallada la naturaleza de esta interacción.Fil: Lanza Castronuovo, Priscila Ailin. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones En Biodiversidad y Biotecnologia. Grupo de Investigacion En Quimica Analitica y Modelado Molecular.; ArgentinaFil: Barbieri, Cecilia Luján. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones En Biodiversidad y Biotecnologia. Grupo de Investigacion En Quimica Analitica y Modelado Molecular.; ArgentinaFil: Kühn, Carolina Elizabeth. Universidad Nacional de Mar del Plata. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química; ArgentinaFil: Berón, Corina Marta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata; Argentina. Universidad Nacional de Mar del Plata. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Vera, Domingo Mariano Adolfo. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones En Biodiversidad y Biotecnologia. Grupo de Investigacion En Quimica Analitica y Modelado Molecular.; ArgentinaXIV Encuentro Biólog@s En Red: 14 años por una ciencia hecha entre todes y para todesMar del PlataArgentinaAsociación de Jóvenes Investigadores en Formació

Plant extracts and betulin from Ligaria cuneifolia inhibit P-glycoprotein function in leukemia cells

Overexpression of P-glycoprotein (P-gp), which is linked to multidrug resistance (MDR), is one of the underlying obstacles to the success of chemotherapy as it reduces the efficacy of anticancer drugs and the side effects of these increase as a result of any increased dose to achieve the therapeutic effect. To identify agents with P-gp inhibitory properties, ethanol extracts from 80 plants were screened for their ability to increase intracellular doxorubicin-associated fluorescence, and the extract of Ligaria cuneifolia was found to be the most effective. Its bioassay-guided isolation yielded the pentacyclic triterpene betulin as active agent. This efficiently inhibited P-gp mediated efflux, as demonstrated by the enhancement of the intracellular accumulation of doxorubicin and rhodamine 123 from 1.56 μM in the P-gp overexpressing MDR leukemia cell, Lucena 1. Betulin was also able to render Lucena 1 sensitive to Dox from 0.39 μM. The docking studies revealed that betulin tightly binds to a key region of the TMDs, with a binding mode overlapping one main site of doxorubicin and, more interestingly, emulating the same contacts as tariquidar, as revealed by the per-residue energetic analysis from molecular dynamics simulations. MTT assay using peripheral blood mononuclear cells and hemolysis assay showed that betulin is devoid of toxicity. These findings provide important evidence that betulin may be a safe and promising entity to be further investigated to develop agents able to overcome P-gp-mediated MDR, resulting in a more effective and less toxic chemotherapy.Fil: Laiolo, Jerónimo. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; ArgentinaFil: Barbieri, Cecilia Luján. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones En Biodiversidad y Biotecnologia. Grupo de Investigacion En Quimica Analitica y Modelado Molecular.; ArgentinaFil: Joray, Mariana Belén. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; ArgentinaFil: Lanza Castronuovo, Priscila Ailin. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones En Biodiversidad y Biotecnologia. Grupo de Investigacion En Quimica Analitica y Modelado Molecular.; ArgentinaFil: Palacios, Sara Maria. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; ArgentinaFil: Vera, Domingo Mariano Adolfo. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones En Biodiversidad y Biotecnologia. Grupo de Investigacion En Quimica Analitica y Modelado Molecular.; ArgentinaFil: Carpinella, Maria Cecilia. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; Argentin

Synthesis and characterization of novel copper(II)-sunitinib complex: Molecular docking, DFT studies, Hirshfeld analysis and cytotoxicity studies

The main goal of this work was to report the synthesis, characterization, and cytotoxicity study of a novel copper(II)-sunitinib complex, CuSun. It has been synthesized and characterized in solid state and in solution by different methods (such as DFT, FTIR, Raman, UV-vis, EPR, NMR, etc.). The solid-state molecular structure of trichlorosunitinibcopper(II), where sunitinib: N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1Hpyrrole-3-carboxamide, for short Cu(Sun)Cl3, was determined by X-ray diffraction. It crystallizes in the triclinic space group P-1 with a = 7.9061(5) Å, b = 12.412(1) Å, c = 13.7005(8) Å, α = 105.021(6)◦, β = 106.744(5)◦, γ = 91.749(5)◦, and Z = 2 molecules per unit cell. Also, we have found π-π interactions and classic and non-classic H-bonds in the crystal structure by using Hirshfeld surface analysis. In the speciation studies, the complex has dissociated in protonated sunitinib and chlorocomplex of copper(II), according to1HNMR, EPR, UV-vis and conductimetric analysis. Molecular docking of the complex in both, ATP binding site and allosteric site of VEGFR2 have shown no improvement in comparison to the free ligand. Besides, cytotoxicity assay on HepG2 cell line shows similar activity for complex and ligand in the range between 1–25 µM supporting the data obtained from studies in solution.Fil: Tarasi, Facundo. Universidad Nacional de Mar del Plata. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química; ArgentinaFil: Lanza Castronuovo, Priscila Ailin. Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas. Centro Cientifico Tecnologico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones En Biodiversidad y Biotecnologia. Grupo de Investigacion En Quimica Analitica y Modelado Molecular.; ArgentinaFil: Ferreti, Valeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Centro de Química Inorgánica "Dr. Pedro J. Aymonino". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Centro de Química Inorgánica "Dr. Pedro J. Aymonino"; ArgentinaFil: Echeverría, Gustavo Alberto. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Física; ArgentinaFil: Piro, Oscar Enrique. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Física; ArgentinaFil: Cacicedo, Maximiliano Luis. Johannes Gutenberg Universitat Mainz; AlemaniaFil: Gehring, Stephan. Johannes Gutenberg Universitat Mainz; AlemaniaFil: Leon, Ignacio Esteban. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Centro de Química Inorgánica "Dr. Pedro J. Aymonino". Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Centro de Química Inorgánica "Dr. Pedro J. Aymonino"; ArgentinaFil: Islas, María Soledad. Universidad Nacional de Mar del Plata. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química; Argentin

Study of the antiangiogenic effect of a terthiophene isolated from Tagetes minuta

Angiogenesis is an essential mechanism involved in biological processes such as reproduction, development and wound healing. Imbalances between the factors that regulate angiogenesis have been linked to different diseases that affect human health. Despite the great progress achieved in antiangiogenic therapy, its limited efficacy, severe adverse effects and the development of resistance demands the continuous development of novel therapeutic agents to overcome these obstacles. In this context plant-derived metabolites continue to play a highly significant role in drug discovery. From a screening performed in our laboratory, the ethanol extract of Tagetes minuta arose as a potent antiangiogenic agent. This effect was evaluated by the tube formation assay using bovine aortic endothelial cells (BAEC). Through bio-guided chemical fractionation three compounds identified as: 5´-methyl-5-(4-hydroxybut-1-ynyl)-2,2´-bithiophene (1), 5-(4-hydroxybut-1-ynyl)-2,2´-bithiophene (2) and alfa-terthienylmethanol (3) were obtained. Among these, compound 3 showed a potent antiangiogenic activity (IC50 = 2.69 μM). The influence of 3 over cell proliferation and cell invasion induced by the vascular endothelial growth factor (VEGF) was evaluated. While no effect was observed in the MTT proliferation assays, 3D transwell experiments demonstrated that compound 3 efficiently blocked cell invasion. Additionally, molecular docking experiments showed that 3 overlaps with the tyrosine kinase inhibitor sorafenib (a potent antioangiogenic agent) at the catalytic cleft of VEGF receptor 2 interacting with key aminoacids such as Glu885, Phe1047 and Cys919, extending over Val916 into the adjacent allosteric hydrophobic back pocket resembling a type II inhibition. These studies contribute to position 3 as a potential candidate to be used in antiangiogenic therapy itself or as a lead compound for the development of analogues with improved activity.Fil: Llorens de Los Ríos, María Candelaria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Barbieri, Cecilia Luján. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones en Biodiversidad y Biotecnología; ArgentinaFil: Lanza Castronuovo, Priscila Ailin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones en Biodiversidad y Biotecnología; ArgentinaFil: Funes Chabán, Macarena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Vera, Domingo Mariano Adolfo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones en Biodiversidad y Biotecnología; ArgentinaFil: Soria, Gastón. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Carpinella, Maria Cecilia. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; ArgentinaFil: Joray, Mariana Belén. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; ArgentinaReunión Anual de Sociedades de BiocienciaMar del PlataArgentinaSociedad Argentina de Investigación ClínicaAsociación Argentina de Farmacología ExperimentalSociedad Argentina de BiologíaSociedad Argentina de ProtozoologíaAsociación Argentina de NanomedicinasTecnología de Animales de Laboratori