The Wnt receptor Ryk is a negative regulator of mammalian dendrite morphogenesis

This work was supported by the National Health and Medical Research Council (NHMRC) of Australia (Grants 1061512, 1063080). ML and KS were supported by an Australian Postgraduate Award or a University of Queensland International Scholarship, respectively. Imaging work was performed in the Queensland Brain Institute’s Advanced Microscopy Facility and generously supported by an ARC LIEF grant (LE130100078). We thank Assoc. Prof. Julian Heng (Harry Perkins Institute of Medical Research, Perth, Australia) for providing the pCA-ß-EGFPm5-Silencer 3 vector, Prof. Joseph LoTurco (University of Connecticut, USA) for the piggyBAC vector, and Prof. Steven Stacker (Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia) for providing the Ryk knockout mice and the full-length Ryk plasmid. We are also grateful to Mr Luke Hammond for expert advice on microscopy and Ms Rowan Tweedale for critical reading of the manuscript.Peer reviewedPublisher PD

Rôle du récepteur BAI3 dans le développement neuronal - Études in vitro et in vivo -

Dendritogenesis and spinogenesis constitute key steps of neuronal development. They involve many proteins that play an essential role in the reorganization of the actin cytoskeleton through RhoGTPases. Defects in these processes can lead to neurodevelopmental disorders such as autism or schizophrenia. BAI receptors belong to the family of adhesion-GPCRs and have been identified in biochemical preparations of post-synaptic densities. BAI1 modulates the RhoGTPase Rac1 via its interaction with the protein ELMO1 in non-neuronal cells. C1q-like secreted proteins were recently identified as ligands for the BAI3 receptor in vitro and this interaction might regulate synaptogenesis. We thus hypothesized that BAI3 could regulate neuronal development, especially dendritogenesis and spinogenesis, via its interaction with ELMO1. Our work showed that BAI3 localizes in developing dendrites, and in mature neurons in dendritic spines. In vitro, morphometric studies have shown its role in the growth and complexity of the dendritic tree. In vivo, BAI3 is involved in the morphogenesis of cerebellar Purkinje cells and in the development of their excitatory innervation. These effects appear to depend in part on BAI3's interaction with ELMO1. BAI3 modulates cell spreading, suggesting its involvement in the regulation of RhoGTPases. Altogether, our results highlight a new role of BAI receptors as regulators of dendritogenesis and synapse formation partly via the signaling pathway ELMO1/Rac1. Given the potential link between BAI3 and some symptoms of schizophrenia, our results identify the BAI receptors as new players in neuronal morphogenesis and offer new perspectives in the study of neurodevelopmental disorders.La dendritogenèse et la spinogenèse sont des étapes clés du développement neuronal. Elles impliquent de nombreuses protéines jouant un rôle essentiel dans la réorganisation du cytosquelette d'actine via les RhoGTPases. Des défauts dans ces processus peuvent mener à des maladies neurodéveloppementales comme l'autisme ou la schizophrénie. Les récepteurs BAI appartiennent à la famille des RCPG d'Adhésion et ont été identifiés dans des préparations biochimiques de densités postsynaptiques. BAI1 module la RhoGTPase Rac1 via son interaction avec la protéine ELMO1. De plus, les protéines sécrétées C1q-like ont récemment été identifiées comme ligands du récepteur BAI3 in vitro et cette interaction régulerait la synaptogenèse. Nous avons émis l'hypothèse que le récepteur BAI3 pourrait réguler le développement neuronal, en particulier la dendritogenèse et la spinogenèse, en interagissant avec ELMO1. Nos travaux ont montré que BAI3 est localisé dans les dendrites, et chez les neurones matures dans les épines dendritiques. Des études morphométriques nous ont permis de montrer son rôle dans la croissance et la complexification de l'arbre dendritique des neurones in vitro. Nos données in vivo sont en accord avec un rôle du récepteur BAI3 dans la morphogenèse des cellules de Purkinje du cervelet et la mise en place de leur innervation excitatrice. Le rôle de BAI3 dans la morphogenèse dendritique semble dépendre en partie de son interaction avec ELMO1. Par ailleurs, BAI3 module l'étalement cellulaire, suggérant son implication dans la régulation des RhoGTPases. L'ensemble de nos résultats met en lumière un nouveau rôle des récepteurs BAI comme régulateurs de la dendritogenèse et de la formation des synapses, en partie via la voie de signalisation ELMO1/Rac1. Nos résultats identifient les récepteurs BAI comme de nouveaux acteurs de la morphogenèse neuronale et, au vu du lien génétique existant entre BAI3 et certains symptômes de la schizophrénie, offrent de nouvelles perspectives dans l'étude des maladies neurodéveloppementales

Rôle du récepteur BAI3 dans le développement neuronal - Études in vitro et in vivo -

Dendritogenesis and spinogenesis constitute key steps of neuronal development. They involve many proteins that play an essential role in the reorganization of the actin cytoskeleton through RhoGTPases. Defects in these processes can lead to neurodevelopmental disorders such as autism or schizophrenia. BAI receptors belong to the family of adhesion-GPCRs and have been identified in biochemical preparations of post-synaptic densities. BAI1 modulates the RhoGTPase Rac1 via its interaction with the protein ELMO1 in non-neuronal cells. C1q-like secreted proteins were recently identified as ligands for the BAI3 receptor in vitro and this interaction might regulate synaptogenesis. We thus hypothesized that BAI3 could regulate neuronal development, especially dendritogenesis and spinogenesis, via its interaction with ELMO1. Our work showed that BAI3 localizes in developing dendrites, and in mature neurons in dendritic spines. In vitro, morphometric studies have shown its role in the growth and complexity of the dendritic tree. In vivo, BAI3 is involved in the morphogenesis of cerebellar Purkinje cells and in the development of their excitatory innervation. These effects appear to depend in part on BAI3's interaction with ELMO1. BAI3 modulates cell spreading, suggesting its involvement in the regulation of RhoGTPases. Altogether, our results highlight a new role of BAI receptors as regulators of dendritogenesis and synapse formation partly via the signaling pathway ELMO1/Rac1. Given the potential link between BAI3 and some symptoms of schizophrenia, our results identify the BAI receptors as new players in neuronal morphogenesis and offer new perspectives in the study of neurodevelopmental disorders.La dendritogenèse et la spinogenèse sont des étapes clés du développement neuronal. Elles impliquent de nombreuses protéines jouant un rôle essentiel dans la réorganisation du cytosquelette d'actine via les RhoGTPases. Des défauts dans ces processus peuvent mener à des maladies neurodéveloppementales comme l'autisme ou la schizophrénie. Les récepteurs BAI appartiennent à la famille des RCPG d'Adhésion et ont été identifiés dans des préparations biochimiques de densités postsynaptiques. BAI1 module la RhoGTPase Rac1 via son interaction avec la protéine ELMO1. De plus, les protéines sécrétées C1q-like ont récemment été identifiées comme ligands du récepteur BAI3 in vitro et cette interaction régulerait la synaptogenèse. Nous avons émis l'hypothèse que le récepteur BAI3 pourrait réguler le développement neuronal, en particulier la dendritogenèse et la spinogenèse, en interagissant avec ELMO1. Nos travaux ont montré que BAI3 est localisé dans les dendrites, et chez les neurones matures dans les épines dendritiques. Des études morphométriques nous ont permis de montrer son rôle dans la croissance et la complexification de l'arbre dendritique des neurones in vitro. Nos données in vivo sont en accord avec un rôle du récepteur BAI3 dans la morphogenèse des cellules de Purkinje du cervelet et la mise en place de leur innervation excitatrice. Le rôle de BAI3 dans la morphogenèse dendritique semble dépendre en partie de son interaction avec ELMO1. Par ailleurs, BAI3 module l'étalement cellulaire, suggérant son implication dans la régulation des RhoGTPases. L'ensemble de nos résultats met en lumière un nouveau rôle des récepteurs BAI comme régulateurs de la dendritogenèse et de la formation des synapses, en partie via la voie de signalisation ELMO1/Rac1. Nos résultats identifient les récepteurs BAI comme de nouveaux acteurs de la morphogenèse neuronale et, au vu du lien génétique existant entre BAI3 et certains symptômes de la schizophrénie, offrent de nouvelles perspectives dans l'étude des maladies neurodéveloppementales

Branching mechanisms shaping dendrite architecture

A neuron's contribution to the information flow within a neural circuit is governed by the structure of its dendritic arbor. The geometry of the dendritic arbor directly determines synaptic density and the size of the receptive field, both of which influence the firing pattern of the neuron. Importantly, the position of individual dendritic branches determines the identity of the neuron's presynaptic partner and thus the nature of the incoming sensory information. To generate the unique stereotypic architecture of a given neuronal subtype, nascent branches must emerge from the dendritic shaft at preprogramed branch points. Subsequently, a complex array of extrinsic factors regulates the degree and orientation of branch expansion to ensure maximum coverage of the receptive field whilst constraining growth within predetermined territories. In this review we focus on studies that best illustrate how environmental cues such as the Wnts and Netrins and their receptors sculpt the dendritic arbor. We emphasize the pivotal role played by the actin cytoskeleton and its upstream regulators in branch initiation, outgrowth and navigation. Finally, we discuss how protocadherin and DSCAM contact-mediated repulsion prevents inappropriate synapse formation between sister dendrites or dendrites and the axon from the same neuron. Together these studies highlight the clever ways evolution has solved the problem of constructing complex branch geometries

Rôle du récepteur BAI3 dans le développement neuronal (études in vitro et in vivo)

La dendritogenèse et la spinogenèse sont des étapes clés du développement neuronal. Elles impliquent de nombreuses protéines jouant un rôle essentiel dans la réorganisation du cytosquelette d actine via les RhoGTPases. Des défauts dans ces processus peuvent mener à des maladies neurodéveloppementales comme l autisme ou la schizophrénie. Les récepteurs BAI sont des RCPG d Adhésion et ont été identifiés dans les densités postsynaptiques. BAI1 module la RhoGTPase Rac1 via son interaction avec la protéine ELMO1. De plus, les protéines sécrétées C1q-like ont récemment été identifiées comme ligands du récepteur BAI3 in vitro et cette interaction régulerait la synaptogenèse. Nous avons émis l hypothèse que le récepteur BAI3 pourrait réguler le développement neuronal en interagissant avec ELMO1. Nous avons montré que BAI3 est localisé dans les dendrites et les épines dendritiques des neurones. Des études morphométriques nous ont permis de montrer son rôle dans la croissance et la complexification de l arbre dendritique in vitro, en partie via son interaction avec ELMO1. Nos données in vivo sont en accord avec un rôle du récepteur BAI3 dans la morphogenèse des cellules de Purkinje du cervelet et la mise en place de leur innervation excitatrice. Par ailleurs, BAI3 module l étalement cellulaire, suggérant son implication dans la régulation des RhoGTPases. Nos résultats identifient les récepteurs BAI comme de nouveaux acteurs de la morphogenèse neuronale, en partie via la voie de signalisation ELMO1/Rac1, et, au vu du lien génétique existant entre BAI3 et certains symptômes de la schizophrénie, offrent de nouvelles perspectives dans l étude des maladies neurodéveloppementalesPARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF

Excitatory/inhibitory balance of serotonergic axon connectivity in the brain

Serotonin neurons originate from the brainstem raphe nuclei and innervate the entire brain to regulate mood, emotion, sleep, appetite and aggression. Previous electron microscopy (EM) studies have revealed that 5-HT boutons directly contact several neuronal populations via asymmetrical (excitatory) or symmetrical (inhibitory) synapses. Additionally, 5-HT boutons sometimes form “triads” with the pre and postsynaptic components of asymmetrical or symmetrical synapses to modulate their activity. However, the exact proportion and distribution of 5-HT excitatory/inhibitory synapses and triads within the entire brain remains poorly described. Recently, we have published a novel semi-quantitative approach which combines fluorescent confocal microscopy and 3D reconstruction of 5-HT fibers apposed to excitatory and inhibitory neurochemical synapses (triads). Here, we review the similarities and differences in the distribution of 5-HT asymmetrical/symmetrical synapses observed in EM and the distribution of 5-HT excitatory/inhibitory triads quantified in our recent study. We further put into perspective the possible physiological role played by 5-HT triads in the regulation of glutamate and GABA signaling in these various brain regions

5-HT1A receptor-dependent modulation of emotional and neurogenic deficits elicited by prolonged consumption of alcohol

Repeated episodes of binge-like alcohol consumption produce anxiety, depression and various deleterious effects including alterations in neurogenesis. While the involvement of the serotonin receptor 1 A (5-HT1A) in the regulation of anxiety-like behavior and neurogenesis is well documented, its contribution to alcohol withdrawal-induced anxiety and alcohol-induced deficits in neurogenesis is less documented. Using the Drinking-In-the-Dark (DID) paradigm to model chronic long-term (12 weeks) binge-like voluntary alcohol consumption in mice, we show that the selective partial activation of 5-HT1A receptors by tandospirone (3 mg/kg) prevents alcohol withdrawal-induced anxiety in a battery of behavioral tests (marble burying, elevated-plus-maze, open-field), which is accompanied by a robust decrease in binge-like ethanol intake (1 and 3 mg/kg). Furthermore, using triple immunolabelling of proliferation and neuronal differentiation markers, we show that long-term DID elicits profound deficits in neurogenesis and neuronal fate specification in the dorsal hippocampus that are entirely reversed by a 2-week chronic treatment with the 5-HT1A partial agonist tandospirone (3 mg/kg/day). Together, our results confirm previous observations that 5-HT1A receptors play a pivotal role in alcohol drinking behavior and the associated emotional and neurogenic impairments, and suggest that 5-HT1A partial agonists represent a promising treatment strategy for alcohol abuse

WNT5a regulates epithelial morphogenesis in the developing choroid plexus

The choroid plexus (CP) is the predominant supplier of cerebral spinal fluid (CSF) and the site of the blood-CSF barrier and is thus essential for brain development and central nervous system homeostasis. Despite these crucial roles, our understanding of the molecular and cellular processes giving rise to the CPs within the ventricles of the mammalian brain is very rudimentary. Here, we identify WNT5a as an important regulator of CP development, where it acts as a pivotal factor driving CP epithelial morphogenesis in all ventricles. We show that WNT5a is essential for the establishment of a cohesive epithelium in the developing CP. We find that in its absence all CPs are substantially reduced in size and complexity and fail to expand into the ventricles. Severe defects were observed in the epithelial cytoarchitecture of all Wnt5a-/- CPs, exemplified by loss of apicobasally polarized morphology and detachment from the ventricular surface and/or basement membrane. We also present evidence that the WNT5a receptor, RYK, and the RHOA kinase, ROCK, are required for normal CP epithelial morphogenesis. Our study, therefore, reveals important insights into the molecular and cellular mechanisms governing CP development

Prevalence and Characterization of Adverse Childhood Experiences of Women in Substance Use Treatment

Rates of illicit drug use among women reproductive age significant national public health problem Adverse childhood experiences (ACE’s) associated with higher rates of prenatal depression and maternal childhood maltreatment Ace’s prevalent in those with Opioid Use Disorder (OUD) Aims of Study: Determine prevalence of ACE’s in a population of pregnant and parenting women in treatment for substance use disorder Characterize ACE’s Compare our sample to Behavioral Risk Factor Surveillance System (BRFSS) Pennsylvania datahttps://jdc.jefferson.edu/obgynposters/1007/thumbnail.jp