The Association Between Epigenetic Clocks and Physical Functioning in Older Women: A 3-Year Follow-up

Epigenetic clocks are composite markers developed to predict chronological age or mortality risk from DNA methylation (DNAm) data. The present study investigated the associations between 4 epigenetic clocks (Horvath’s and Hannum’s DNAmAge and DNAm GrimAge and PhenoAge) and physical functioning during a 3-year follow-up.We studied 63- to 76-year-old women (N = 413) from the Finnish Twin Study on Aging. DNAm was measured from blood samples at baseline. Age acceleration (AgeAccel), that is, discrepancy between chronological age and DNAm age, was determined as residuals from linear model. Physical functioning was assessed under standardized laboratory conditions at baseline and at follow-up. A cross-sectional analysis was performed with path models, and a longitudinal analysis was conducted with repeated measures linear models. A nonrandom missing data analysis was performed.In comparison to the other clocks, GrimAgeAccel was more strongly associated with physical functioning. At baseline, GrimAgeAccel was associated with lower performance in the Timed Up and Go (TUG) test and the 6-minute walk test. At follow-up, significant associations were observed between GrimAgeAccel and lowered performance in the TUG, 6-minute and 10-m walk tests, and knee extension and ankle plantar flexion strength tests.The DNAm GrimAge, a novel estimate of biological aging, associated with decline in physical functioning over the 3-year follow-up in older women. However, associations between chronological age and physical function phenotypes followed similar pattern. Current epigenetic clocks do not provide strong benefits in predicting the decline of physical functioning at least during a rather short follow-up period and restricted age range.Peer reviewe

Epigeneettisen ikääntymisnopeuden yhteys liikkumiskykyyn

Riittävä liikkumiskyky on välttämätön edellytys itsenäiselle elämälle. Kävelynopeutta ja liikkumiskykyä ylipäänsä pidetään tärkeinä toiminnallisen itsenäisyyden määrittäjinä ikääntyvillä henkilöillä, sillä heikentynyt kävelykyky ennustaa toimintakyvyn laskua. Epigeneettinen ikä kuvastaa henkilön biologista ikää, jonka avulla voidaan mahdollisesti tunnistaa ja ennustaa vanhenemiseen liittyviä sairauksia ja toiminnanvajauksia. Epigeneettisellä kellolla tarkoitetaan biologisen ikääntymisen mittaria, joka perustuu DNA:n metylaatiotasojen muutoksiin. Kello on laskenta-algoritmi, joka tuottaa arvion iästä vuosina. Epigeneettinen ikääntymisnopeus saadaan, kun epigeneettistä ikää eli DNA-metylaatioikää verrataan kronologiseen ikään. Tämän pro gradu -tutkielman tarkoituksena oli selvittää, onko epigeneettinen ikääntymisnopeus yhteydessä liikkumiskykyyn, sekä selittävätkö polven ojennusvoima, fyysinen aktiivisuus ja painoindeksi mahdollista yhteyttä. Lisäksi tutkittiin, ennustaako epigeneettinen ikä liikkumiskyvyn heikkenemistä kolmen vuoden seurannassa. Tässä tutkielmassa käytettiin FITSA -aineistoa, jossa tutkittiin geneettisten, sekä ympäristötekijöiden osuutta toiminnanvajauksien synnyssä ikääntyvillä naisilla. Tutkimukseen osallistui 413 kaksosnaista, jotka olivat iältään 63–76-vuotiaita. Lähtötilanteessa vuonna 2000 tutkittavien kokoverestä saadusta DNA-näytteestä analysoitiin aluksi metylaatiotasot EPIC-mikrosiruanalyysiä käyttäen. Tämän jälkeen metylaatiodata syötettiin vapaasti verkossa saatavilla olevaan laskenta-algoritmiin, josta saatiin epigeneettinen ikä GrimAge. Epigeneettinen ikääntymisnopeus määritettiin kronologisen iän ja DNA-metylaatioiän lineaarisen regression jäännöksistä. Laboratoriomittauksissa tutkittavilta testattiin lähtötilanteessa, sekä kolmen vuoden seurannassa 10 metrin maksimaalinen kävelynopeus, Timed Up and Go (TUG)-testi, sekä polven maksimaalinen isometrinen ojennusvoima dynamometrin avulla. Fyysisen aktiivisuuden taso arvioitiin validoidulla kyselyllä. Tilastollisina analyysimenetelminä käytettiin Pearsonin korrelaatiotarkastelua, lineaarista regressioanalyysiä, toistomittausten varianssianalyysiä sekä Mann-Whitneyn U -testiä katoanalyysissa. Epigeneettinen ikääntymisnopeus ei ollut yhteydessä kävelynopeuteen (β=0,062; p=0,220). Sen sijaan epigeneettinen ikääntymisnopeus oli yhteydessä TUG-testin tulokseen siten, että niillä henkilöillä, jotka olivat epigeneettiseltä iältään kronologista ikäänsä vanhempia, TUG-testin tulos oli huonompi (β=0,156; p=0,002). Yhteys säilyi myös polven ojennusvoimalla, fyysisellä aktiivisuudella sekä painoindeksillä vakioinnin jälkeen tilastollisesti merkitsevänä (β=0,094; p=0,039). Liikkumiskyky ei heikentynyt kolmen vuoden seurannassa. Sen sijaan ajalla ja epigeneettisellä iällä oli tilastollisesti merkitsevä yhdysvaikutus (p=0,009) siten, että useammalla epigeneettisesti yli 65 -vuotiaalla kävelynopeus hidastui seurannassa, kun taas epigeneettisesti alle 65 -vuotiailla kävelynopeus useammin parani kolmen vuoden seurannassa. Tässä pro gradu -tutkielmassa epigeneettiseltä iältään kronologista ikäänsä vanhemmilla oli heikompi liikkumiskyky TUG-testin, mutta ei kävelynopeuden osalta. TUG-testi vaatii kävelynopeuteen verrattuna enemmän tasapainoa, lihasvoimaa sekä voimantuottotehoa, joten se saattaa olla monipuolisempi ja luotettavampi biologisen iän mittari ikääntymisen ilmiasujen tarkastelussa. Epigeneettinen kello mittaa ainoastaan metylaatiomuutoksia ikäriippuvaisissa CpG-kohdissa. Ikääntymismuutoksia tapahtuu kuitenkin solutasolla, ilmiasuissa ja toiminnallisuudessa, joten jatkossa olisi tarpeen tarkastella epigeneettisen ikääntymisen yhteyttä liikkumiskykyyn monipuolisilla biologisen iän mittareilla, jotta voidaan paremmin tunnistaa ne henkilöt, joiden riski liikkumiskyvyn ennenaikaiseen heikkenemiseen on kohonnut ja toiminnallinen itsenäisyys on vaarassa heikentyä.Adequate mobility is a crucial prerequisite for an independent lifestyle. Gait speed and mobility are considered fundamental determinants of functional independency in elderly people, as functional decline is predicted by impaired gait speed. Epigenetic age reflects person’s biological age, that possibly helps us to recognize and predict diseases and disabilities related to aging. Epigenetic clock refers to an indicator of biological age, that is based on alterations in DNA methylations. The clock is an algorithm that generates estimation of epigenetic age in years. Epigenetic age acceleration refers to a difference between DNA methylation age and chronological age. The purpose of this study was to investigate if epigenetic age acceleration is associated with mobility in elderly women, and whether the maximal knee extension strength, physical activity and body mass index explains this possible association. Furthermore, the purpose was to investigate whether the epigenetic age predicts decline in mobility. The study sample used in this master’s thesis was Finnish Twin Study on Ageing (FITSA), which is focused on the environmental and genetic factors contributing the disablement process in aging women. The study sample was 413 twin sisters aged 63-76. At the baseline in year 2000 the methylation levels were analysed from DNA samples from whole blood using EPIC array Bead Chip technique. After this, the methylation data was entered in computing algorithm, that generates epigenetic GrimAge. Epigenetic age acceleration was determined by using residuals from linear regression of DNA methylation age and chronological age. Ten meters maximal walking speed assessed using photocells, Timed Up and Go test, and maximal isometric knee extension strength using dynamometer, were measured at the baseline and also after the three-year follow-up. The level of physical activity was assessed with validated questionnaire. Statistical analysis was performed using Pearson’s correlation coefficient, linear regression analysis, repeated measures ANOVA and Mann-Whitney’s U -test for the drop-out analysis. There was no association between epigenetic age acceleration and gait speed (β=0,062; p=0,220). However, epigenetic age acceleration was associated with the Timed Up and Go test result. Participants with higher epigenetic age acceleration had worse test result in Timed Up and Go test (β=0,156; p=0,002). The association continued to be significant after adjusting with maximal knee extension strength, physical activity and body mass index (β=0,094; p=0,039). Mobility did not change during a three-year follow-up period. Instead, there was a time-by-epigenetic age interaction in gait speed (p=0,009), so that participants with epigenetic age higher than 65 years old, the gait speed more often decelerated in the three-year follow-up, and on the other hand, participants with epigenetic age lower than 65 years old, the gait speed more often became faster in the three-year follow-up. In this master’s thesis the participants epigenetically older than chronological age had poorer mobility regarding the Timed Up and Go test, but not gait speed. The timed Up and Go test demands more balance, muscle strength and muscle power compared to gait speed test, therefore might be more versatile and reliable an indicator of biological age when examining the phenotypes of aging. The epigenetic clock only measures alterations in methylation in age-specific CpGs. Since aging takes place in cellular, phenotypic and functional levels as well, the association between epigenetic aging and mobility should be investigated with more versatile and robust indicators of biological aging. Thus, it would be easier to recognize persons with higher risk for premature mobility loss and functional independency decline