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Die Auswirkungen des Gewebetraumas auf die Deformierbarkeit und Migrationsfähigkeit von polymorphkernigen Leukozyten und ihre Modulation durch die Protein Kinase D
Nach einem Gewebetrauma setzt der menschliche Organismus eine Kaskade von
biochemischen Reaktionen in Gang, die den Körper des Patienten noch Tage und
Wochen in einem Alarmzustand halten. Auch die Leukozyten, vor allem neutrophilen
Granulozyten, sind in diese Reaktion eingebunden. Dabei kommt ihnen einerseits
eine protektive und heilungsfördernde Wirkung zu, andererseits kann eine
überschießende Aktivierung der Granulozyten auch zu beträchtlichen Organschäden
führen, teilweise bis hin zum Tod. Das Ausmaß, in dem diese polymorphkernigen
Neutrophilen (PMN) im Körper aktiv werden, bemisst sich unter anderem daran, wie
effizient sie die Blutbahn verlassen und ins Gewebe einwandern können. Um durch
das Endothel der Kapillaren zu wandern, müssen die PMN ihr Zytoskelett in sehr
hohem Maße dynamisch reorganisieren. Diese Umformungsreaktion wird maßgeblich
durch das Enzym Protein Kinase D (PKD) reguliert. In der vorliegenden Arbeit wurde
untersucht, in welchem Ausmaß ein Gewebetrauma die Deformierbarkeit und
Migrationsfähigkeit der PMN beeinflusst. Dazu wurden PMN von Versuchsschweinen
und menschlichen Spendern, sowie Neutrophil-artige differenzierte humane
Promyelozytenleukämie-Zellen (NB4) mit spezifischen PKD-Inhibitoren inkubiert
und auf zweierlei Weise untersucht. Ihre passive Deformierbarkeit wurde kontaktfrei
mithilfe eines Optical Stretchers gemessen, ihre aktive Migrationsfähigkeit mithilfe
eines Migrations-Essays mit simulierter Endothelschicht und einem chemotaktischen
Lockstoff.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass ein Gewebetrauma im Verlauf von 12 h zu
einer signifikanten Zunahme der Deformierbarkeit von Schweine-PMN führt,
während ein analoger Effekt auf ein chirurgisches Gewebetrauma bei humanen PMN
eintritt. Auch ihre aktive transendotheliale Migrationsfähigkeit wird in signifikantem
Maße erhöht. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass diese Reaktionen maßgeblich
durch das Enzym PKD kontrolliert werden. Die Inhibition der PKD führte zu seiner
Verminderung von sowohl der passiven Deformierbarkeit, als auch der transendothelialen Migrationsfähigkeit. Dabei machte es keinen signifikanten
Unterschied, ob vorher ein Gewebetrauma erfolgt war oder nicht. Dieser Effekt der
PKD wurde zusätzlich an NB4-Zellen nachgewiesen.
Anhand dieser Ergebnisse lässt sich sehr gut nachvollziehen, dass ein Gewebetrauma
zu einer stark erhöhten Aktivierung von neutrophilen Granulozyten führt, die die
Blutbahn verlassen und ins Gewebe einwandern. Dieser Zustand ist systemweit und
tritt verzögert erst Stunden bis Tage nach dem akuten Ereignis auf. Es kann also
abgeleitet werden, dass auch nicht betroffene Organsysteme von dieser erhöhten
Entzündungsreaktion betroffen sind und somit die trauma-load, sprich die
Gesamtbelastung des Organismus durch das Gewebetrauma, auch noch Tage später
ansteigt.
Zusammenfassend belegt diese Arbeit die starke Zunahme der Deformierbarkeit und
Migrationsfähigkeit von PMN im Rahmen einer Gewebetraumareaktion des
Organismus und zeigt, dass dies essentiell durch die Protein Kinase D vermittelt wird
Active surveillance inclusion criteria under scrutiny in magnetic resonance imaging-guided prostate biopsy: a multicenter cohort study
Background!#!Although multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI) is recommended for primary risk stratification and follow-up in Active Surveillance (AS), it is not part of common AS inclusion criteria. The objective was to compare AS eligibility by systematic biopsy (SB) and combined MRI-targeted (MRI-TB) and SB within real-world data using current AS guidelines.!##!Methods!#!A retrospective multicenter study was conducted by a German prostate cancer (PCa) working group representing six tertiary referral centers and one outpatient practice. Men with PCa and at least one MRI-visible lesion according to Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADS) v2 were included. Twenty different AS inclusion criteria of international guidelines were applied to calculate AS eligibility using either a SB or a combined MRI-TB and SB. Reasons for AS exclusion were assessed.!##!Results!#!Of 1941 patients with PCa, per guideline, 583-1112 patients with PCa in both MRI-TB and SB were available for analysis. Using SB, a median of 22.1% (range 6.4-72.4%) were eligible for AS. Using the combined approach, a median of 15% (range 1.7-68.3%) were eligible for AS. Addition of MRI-TB led to a 32.1% reduction of suitable patients. Besides Gleason Score upgrading, the maximum number of positive cores were the most frequent exclusion criterion. Variability in MRI and biopsy protocols potentially limit the results.!##!Conclusions!#!Only a moderate number of patients with PCa can be monitored by AS to defer active treatment using current guidelines for inclusion in a real-world setting. By an additional MRI-TB, this number is markedly reduced. These results underline the need for a contemporary adjustment of AS inclusion criteria