Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries

Previous genome-wide association studies (GWASs) of stroke - the second leading cause of death worldwide - were conducted predominantly in populations of European ancestry(1,2). Here, in cross-ancestry GWAS meta-analyses of 110,182 patients who have had a stroke (five ancestries, 33% non-European) and 1,503,898 control individuals, we identify association signals for stroke and its subtypes at 89 (61 new) independent loci: 60 in primary inverse-variance-weighted analyses and 29 in secondary meta-regression and multitrait analyses. On the basis of internal cross-ancestry validation and an independent follow-up in 89,084 additional cases of stroke (30% non-European) and 1,013,843 control individuals, 87% of the primary stroke risk loci and 60% of the secondary stroke risk loci were replicated (P < 0.05). Effect sizes were highly correlated across ancestries. Cross-ancestry fine-mapping, in silico mutagenesis analysis(3), and transcriptome-wide and proteome-wide association analyses revealed putative causal genes (such as SH3PXD2A and FURIN) and variants (such as at GRK5 and NOS3). Using a three-pronged approach(4), we provide genetic evidence for putative drug effects, highlighting F11, KLKB1, PROC, GP1BA, LAMC2 and VCAM1 as possible targets, with drugs already under investigation for stroke for F11 and PROC. A polygenic score integrating cross-ancestry and ancestry-specific stroke GWASs with vascular-risk factor GWASs (integrative polygenic scores) strongly predicted ischaemic stroke in populations of European, East Asian and African ancestry(5). Stroke genetic risk scores were predictive of ischaemic stroke independent of clinical risk factors in 52,600 clinical-trial participants with cardiometabolic disease. Our results provide insights to inform biology, reveal potential drug targets and derive genetic risk prediction tools across ancestries.</p

Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries

Previous genome-wide association studies (GWASs) of stroke — the second leading cause of death worldwide — were conducted predominantly in populations of European ancestry1,2. Here, in cross-ancestry GWAS meta-analyses of 110,182 patients who have had a stroke (five ancestries, 33% non-European) and 1,503,898 control individuals, we identify association signals for stroke and its subtypes at 89 (61 new) independent loci: 60 in primary inverse-variance-weighted analyses and 29 in secondary meta-regression and multitrait analyses. On the basis of internal cross-ancestry validation and an independent follow-up in 89,084 additional cases of stroke (30% non-European) and 1,013,843 control individuals, 87% of the primary stroke risk loci and 60% of the secondary stroke risk loci were replicated (P < 0.05). Effect sizes were highly correlated across ancestries. Cross-ancestry fine-mapping, in silico mutagenesis analysis3, and transcriptome-wide and proteome-wide association analyses revealed putative causal genes (such as SH3PXD2A and FURIN) and variants (such as at GRK5 and NOS3). Using a three-pronged approach4, we provide genetic evidence for putative drug effects, highlighting F11, KLKB1, PROC, GP1BA, LAMC2 and VCAM1 as possible targets, with drugs already under investigation for stroke for F11 and PROC. A polygenic score integrating cross-ancestry and ancestry-specific stroke GWASs with vascular-risk factor GWASs (integrative polygenic scores) strongly predicted ischaemic stroke in populations of European, East Asian and African ancestry5. Stroke genetic risk scores were predictive of ischaemic stroke independent of clinical risk factors in 52,600 clinical-trial participants with cardiometabolic disease. Our results provide insights to inform biology, reveal potential drug targets and derive genetic risk prediction tools across ancestries

Relire les jaugeages de la crue de 1910 sur la Seine à la lumière des mesures récentes à l'ADCP

La crue de 1910 est la deuxième plus forte crue connue sur la Seine à Paris après celle survenue en 1658. Abondamment documentée grâce aux observations nombreuses des gestionnaires de la voie d’eau et à une couverture médiatique enrichie de nombreux clichés photographiques, elle tient lieu de crue de référence pour le risque d’inondations de la vallée de la Seine. Les débits de cette crue historique ont fait l’objet de plusieurs estimations divergentes, notamment en lien avec l’apparition de modèles numériques permettant de reconstituer les caractéristiques de l’événement à l’échelle du bassin hydrographique et de simuler l’influence des aménagements de navigation, de protection contre les inondations et de soutien d’étiage. Il finit par en résulter une certaine confusion entre la mesure (certes ancienne et réalisée avec des moyens désuets) et les estimations modernes basées sur des modèles numériques. Cette modernité tend parfois à supplanter d’office les mesures anciennes. Grâce à la documentation très précise établie en 1910 par les services de l’administration et soigneusement conservée dans nos archives, il nous est possible de revisiter ces mesures anciennes à la lumière des progrès réalisés dans les techniques d’hydrométrie, pour consolider notre connaissance hydrologique de cet événement de référence et mieux dessiner les contours de ses incertitudes.Goutx David, Lacaze Yan. Relire les jaugeages de la crue de 1910 sur la Seine à la lumière des mesures récentes à l'ADCP. In: Mesures Hydrologiques et Incertitudes en Hydrométrie et Qualité de l’eau. Paris, 1 et 2 avril 2008. 2008

Quantification de la fiabilite de l’information hydrométrique en période d’étiage

En période d’étiage, l’information hydrométrique est à la base d’une chaîne de décisions aux enjeux forts, impliquant de nombreux acteurs. La mesure du débit étant de plus particulièrement sensible en basses eaux, la question de la fiabilité de l’information publiée est centrale. Ce travail met en évidence les différentes sources d’incertitude associées à la mesure du débit et démontre l’intérêt d’une critique approfondie des données, capable de réduire cette incertitude. L’analyse statistique de la critique effectuée, ainsi que la définition de critères qualifiant la qualité du site de mesure et la qualité de son suivi permettent de définir différentes classes et d’attribuer une note dite statique à la station. Cette note statique, combinée à une note dynamique tenant compte du vieillissement de l’information apportée par le dernier jaugeage, permet finalement de quantifier la fiabilité de l’information hydrométrique communiquée sous la forme d’un indice de confiance

Analyse de la cohérence des données hydrométriques pour la validation des débits de la crue de 1910 à Paris ou " de la valeur du jaugeage "

La crue de 1910 est une crue de référence pour la région parisienne. Très utilisée et étudiée, il subsiste paradoxalement d'importantes zones d'ombres quant à l'estimation des débits à Paris et à l'amont de l'Ile-de-France. En effet, les jaugeages y ont été effectués après les pointes de crue. Les diverses reconstitutions et calculs effectués à partir des jaugeages en décrue ou de modélisations hydrologiques et hydrauliques concluent à un débit à Paris de l'ordre de 2400 m3/s. Or ces études ne tiennent peu ou pas compte de nombreux jaugeages, pourtant effectués lors du passage de la pointe de crue à l'aval de Paris ni d'estimation supérieures et argumentées effectuées quelques mois après la crue. Le service de prévision des crues de la DRIEE a entrepris depuis plusieurs années d'exploiter ses précieuses archives, notamment les mesures effectuées par le service de M. Willemin qui présentent une bonne fiabilité. Ses jaugeages, basés sur des vitesses de surface, correspondent à un débit de pointe de 2650 m³/s à Paris corroboré par les mesures effectués pendant la crue de 1955, la stabilité des sections mouillées durant la première moitié du XXième siècle et l'analyse des vitesses de surface ainsi que des mesures plus récentes. L'évolution des références bibliographiques, parfois circulaires, est retracée puis certains jaugeages oubliés ré-analysés. Par delà la valeur retenue, ce cas illustre l'importance tant de réaliser des jaugeages au maximum de la crue que la nécessité de leur conservation pour toute étude ultérieure avec des moyens de calculs supérieurs

Analyse de cohérence des données hydrométriques pour la validation du débit de la crue de 1910 à Paris. Ou "De la valeur du jaugeage."

Analysis of the spatial consistency of the hydrometric database of the 1910 flood on the Seine river. Highlighting the value of gauging. The Seine basin flood of January 1910 is a reference for all the hydraulic studies in Ile-de-France. Yet a global uncertainty remains about the peak flow of this phenomenon. It has been assessed at 2400 m ³ / s by extrapolation of stream gaugings made during the fall of flood-level and by hydrologic studies. However many very reliable gaugings downstream Paris seem not to have been exploited as deeply as it could. Using archives from the period a re-calculation of the peak flow was undertaken by studying the sources of uncertainty of these gaugings. It leads us to propose a new value equals to 2650 m ³ / s. The way very few documents affect a whole bibliography years after is summed up for this peculiar case. Beyond the mere value of this flood discharge, we want to underline how important it is for hydrometric services to organise themselves to be able to gauge important peak discharges. Moreover this study highlights the necessity of registering very carefully the measures and the associated meta data. May we pass on data to future engineers at least as rich as we received, despite the exclusive use of computers to the detriment of archives.La crue de 1910 est une crue de référence pour la région parisienne. Très utilisée et étudiée, il subsiste paradoxalement d’importantes zones d’ombres quant à l’estimation des débits à Paris et à l’amont de l’Ile– de-France. En effet, les jaugeages y ont été effectués après les pointes de crue. Les diverses reconstitutions et calculs effectués à partir des jaugeages en décrue ou de modélisations hydrologiques et hydrauliques concluent à un débit à Paris de l’ordre de 2400 m3/ s. Or ces études ne tiennent peu ou pas compte de nombreux jaugeages, pourtant effectués lors du passage de la pointe de crue à l’aval de Paris ni d’estimation supérieures et argumentées effectuées quelques mois après la crue. Le service de prévision des crues de la DRIEE a entrepris depuis plusieurs années d’exploiter ses précieuses archives, notamment les mesures effectuées par le service de M. Willemin qui présentent une bonne fiabilité. Ses jaugeages, basés sur des vitesses de surface, correspondent à un débit de pointe de 2650 m ³ / s à Paris corroboré par les mesures effectués pendant la crue de 1955, la stabilité des sections mouillées durant la première moitié du XXième siècle et l’analyse des vitesses de surface ainsi que des mesures plus récentes. L’évolution des références bibliographiques, parfois circulaires, est retracée puis certains jaugeages oubliés ré-analysés. Par delà la valeur retenue, ce cas illustre l’importance tant de réaliser des jaugeages au maximum de la crue que la nécessité de leur conservation pour toute étude ultérieure avec des moyens de calculs supérieurs.Lacaze Yan, Raimbault Emmanuel, Chesneau Sylvain, Silva Jean-Pédro, Chaléon Carine. Analyse de cohérence des données hydrométriques pour la validation du débit de la crue de 1910 à Paris. Ou "De la valeur du jaugeage.". In: 35es journées de l’hydraulique de la Société Hydrotechnique de France. Hydrométrie 2013. Paris, 15-16 mai 2013. 2013

Peyrehorade : outils opérationnels pour un secteur sous influence fluvio-maritime

La commune de Peyrehorade est traversée par les Gaves réunis, formés à la confluence de deux cours d'eau majeurs : le Gave de Pau et le Gave d'Oloron. Plus à l'aval, les Gaves réunis rejoignent ensuite le fleuve Adour. La prévision de hauteur d'eau des Gaves réunis à Peyrehorade est complexe, car elle est soumise à la fois à l'influence maritime (conditions de hauteurs d'eau à l'embouchure de l'Adour) et à la fois à l'influence fluviale (débits des gaves de Pau et d'Oloron). Pour réaliser des prévisions de hauteur d'eau à Peyrehorade, le SPC-GAD (Service de Prévision des Crues Gironde Adour Dordogne) a construit différents abaques sur un principe de superposition et de décomposition du signal observé, en s'appuyant sur un modèle hydraulique 1D et les données observées. Ce document expose ces approches

Peyrehorade : outils opérationnels pour un secteur sous influence fluvio-maritime

La commune de Peyrehorade est traversée par les Gaves réunis, formés à la confluence de deux cours d'eau majeurs : le Gave de Pau et le Gave d'Oloron. Plus à l'aval, les Gaves réunis rejoignent ensuite le fleuve Adour. La prévision de hauteur d'eau des Gaves réunis à Peyrehorade est complexe, car elle est soumise à la fois à l'influence maritime (conditions de hauteurs d'eau à l'embouchure de l'Adour) et à la fois à l'influence fluviale (débits des gaves de Pau et d'Oloron). Pour réaliser des prévisions de hauteur d'eau à Peyrehorade, le SPC-GAD (Service de Prévision des Crues Gironde Adour Dordogne) a construit différents abaques sur un principe de superposition et de décomposition du signal observé, en s'appuyant sur un modèle hydraulique 1D et les données observées. Ce document expose ces approches

Les modèles de prévision opérationnels d’aujourd’hui auraient-ils été fiables sur la crue de 1910 ? Analyse rétrospective critique sur une base de données de 1910

La crue de janvier 1910 survenue sur le bassin de la Seine constitue un mythe pour le Service de Prévision des Crues Seine Moyenne-Yonne-Loing (SPC SMYL) de la DIREN Ile-de-France, une référence quant à sa capacité à être opérationnel et performant sur un tel événement et un défi pour les modèles. Sur la base de données d’époque, issues de l’exploitation récente d’archives, un exercice en temps réel de simulation de la crue a été proposé aux prévisionnistes, munis seulement d’outils de prévision rudimentaires. Les prévisions produites dans ce mode dégradé répondent de façon satisfaisante aux attentes, tant en anticipation qu’en précision, pour l’Ile-de-France. Les modèles de prévision opérationnels du SPC ont eux aussi été testés, mettant en évidence de bons résultats pour la partie hydraulique de la modélisation, mais de faibles performances pour la partie hydrologique. Ces déficiences trouvent une explication dans la faible quantité et le format des données disponibles, mais surtout dans les processus physiques exceptionnels qui ont généré cette crue