Bijdrage aan risico op chronische ziekten door epigenetische programmering

Dit is de openbare versie van het rapport. Er is ook een vertrouwelijke versie met rapportnummer 340013002; deze bevat als extra appendix 2 en 3Epigenetische programmering is een fysiek mechanisme dat ervoor zorgt dat lichaamsfuncties goed zijn aangepast aan invloeden uit de omgeving. Het kan worden voorgesteld als schakelaars die de activiteit van celfuncties bepalen. Als het schakelbord van de cel van een kind tijdens de zwangerschap niet goed wordt ingesteld, kan dit later in het leven negatieve gevolgen hebben. De cel functioneert dan niet goed, oftewel gaat minder adequaat op de omgeving reageren. Zulke celverstoringen kunnen op verschillende manieren ontstaan, bijvoorbeeld door ongebalanceerde voeding, chemische verontreinigingen in voedsel, en tabaksrook. Epigenetische programmering kan zo het risico vergroten dat iemand een chronische ziekte ontwikkelt, zoals overgewicht, diabetes, hart- en vaatziekten, sommige allergieën en kanker. Uit literatuuronderzoek van het RIVM blijkt dat de verstoring van de epigenetische programmering een reëel fenomeen is. Hoe groot de bijdrage uit de omgeving op verstoringen is, is nog niet duidelijk. Wel kan dit gegeven de toename van de genoemde aandoeningen in de laatste jaren helpen verklaren. Er zijn technieken beschikbaar die gebruikt kunnen worden om de bijdrage van omgevingsfactoren aan verstoring van het epigenetisch programma te meten en in de literatuur worden hiervoor meerdere testmethoden beschreven. Het RIVM stelt voor om deze testmethoden nader uit te werken. Met goede testmethoden kunnen in de toekomst risico's van blootstellingen tijdens zwangerschappen beter worden ingeschat en gerichte beleidsadviezen worden opgesteld. Het belang van epigenetische programmering bleek voor het eerst bij kinderen van zwangere vrouwen die in de hongerwinter van de Tweede Wereldoorlog ondervoed waren. Deze kinderen bleken later in hun leven vaker te lijden aan chronische ziekten als diabetes dan leeftijdsgenoten die de ondervoeding niet hoefden te doorstaan. Een ander voorbeeld is een tijdens de zwangerschap doorgemaakte blootstelling aan een vocht- en vuilafstotend middel, waarna vaccinaties minder effectief bleken te zijn op het moment dat de kinderen de schoolleeftijd hebben bereikt.Epigenetic programming is a physical mechanism that enables adaptation of body functions to environmental conditions. It can be considered as switches that determine the activity of cell functions. Inproper adjustment of the cellular switch board early in life can have negative consequences later in life. The cell will not function properly, it will not respond adequately on external stimuli. There are various ways that can lead to such disruption of cell functions, including imbalanced diet, chemical contaminants in food, and tobacco smoke. Through this mechanism, epigenetic programming can contribute to the risk of chronic disease, such as overweight, diabetes, heart failure, some allergies, and cancer. A literature review by RIVM shows that disruption of epigenetic programming is undisputed. However, it is not yet possible to estimate the actual contribution of environmental conditions on such disruption. On the other hand, this paradigm could contribute to the explanation of rising trends of chronic disease in recent years. Techniques are available to measure the contribution of environmental factors to disruption of epigenetic programming, and in literature, several methods have been proposed to fill that gap. RIVM proposes further development of such methods. Validated test methods could be used to improve estimation of the risk of environmental exposures during pregnancy, and thus contribute to regulatory advice. The importance of epigenetic programming was first suggested in children of mothers who experienced undernutrition during pregnancy at the time of the Dutch Hunger Winter. As middle aged adults, these children had higher rates of chronic diseases such as diabetes as compared to people of the same age who did not suffer the undernutrition. Another example is prenatal exposure to a repellent, which is associated with reduced vaccination efficiency at school age.NVW

Identificatie van effecten door hormoonverstoring in het aquatische milieu: een partial life cycle studie met zebravissen.

In this project, an assay was developed and applied to identify hormone active substances in the aquatic environment. Laboratory fish were exposed during the reproductive and development phase to a range of established endocrine active compounds; these were estrogen (17 beta-estradiol), anti-estrogen (tamoxifen), androgen (methyldihydrotestosterone), anti-androgen (flutamide), and an antithyroid compound (propylthiouracil); also a field sample from a national field study (LOES) was tested. Parameters were fecundity, fertility, development, plasma vitellogenin, and histopathology with emphasis on gonads; for vitellogenin, (immuno)histochemistry detection methods were developed, as an alternative for the common ELISA methods. This approach enables the identification of a variety of endocrine effects within a relatively short period (9wk); histopathology is the most specific and sensitive parameter for the reference compounds used. Changes in sex ratio of offspring appears the most sensitive endpoint with relevance for reproduction fitness. The educational histopathology database from this project is available on the Internet (http://www.rivm.nl/fishtoxpat/).In dit project is een testmodel ontworpen en toegepast voor de identificatie van hormoonactieve stoffen in het aquatisch milieu. In het laboratorium zijn zebravissen gedurende de reproductie en ontwikkelingsfase blootgesteld aan een reeks bekende hormoonactieve stoffen, te weten een oestrogeen (17 beta-oestradiol) , een anti-oestrogen (tamoxifen), androgeen (methyldihydro-testosteron), anti-androgeen (flutamide), een schildklierremmer (propylthiouracil); tenslotte is een veldmonster getest in het kader van het landelijk onderzoek oestrogene stoffen (LOES). Onderzocht zijn parameters voor eiproductie, vruchtbaarheid en ontwikkeling van het eieren en nageslacht. Daarnaast is het plasmaeiwit vitellogenine bepaald, dat een maat is oestrogene activiteit. Hiervoor zijn (immuno)histochemische bepalingsmethoden ontwikkeld als alternatief voor de klassieke ELISA. Voorts zijn dieren histopathologisch onderzocht op afwijkingen in (ontwikkeling van) geslachtsorganen en endocriene organen. Uit de resultaten blijkt dat met het testsysteem binnen een betrekkelijk korte blootstellingsperiode (9 weken) inzicht verkregen kan worden in effecten van hormoonverstoring op het niveau van reproductie en ontwikkeling, waarbij met name het histopathologisch onderzoek een cruciale rol speelt, zowel betreffende gevoeligheid als specificiteit voor alle geteste referentiestoffen. Verstoring in de geslachtsverhouding blijkt het meest gevoelige voor de voortplanting relevante effect te zijn. De histopathologische bevindingen staan in de vorm van een educatieve atlas op Internet (http://www.rivm.nl/fishtoxpat/)

Systems biology ter verbreding van de toepasbaarheid van in vitro testen in de toxicologie

VW

A 28-day oral dose toxicity study in Wistar rats enhanced to detect endocrine effects of decabromodiphenyl ether (decaBDE)

Decabromodiphenyl ether (decaBDE) is a widely used brominated flame retardant, considered to be of low toxicity. However, previous toxicity studies applied exposure methods with low bioavailability of this compound, and the actual hazard of decaBDE for humans, which are environmentally exposed to decaBDE, may thus be underestimated in current risk assessments. The present 28 days oral toxicity study in Wistar rats was designed to facilitate detection of endocrine and immune modulating effects of decaBDE using an exposure protocol with improved bioavailability. A technical preparation of high purity decaBDE was thus tested by daily exposure through gavage with an emulsion of soy phospholipon/lutrol as a carrier. Most sensitive effect in males were increased weight of seminal vesicle/coagulation gland with BMDL of 0.2 mg/kg bw/day and increased expression of hepatic CYP1A and CYP2B (BMDLs 0.5-0.7 mg/kg bw/day). In females the most sensitive effect was decreased activity of P450c17 (CYP17), which is a key enzyme in the androgen synthesis pathway, in adrenals (BMDL 0.18 mg/kg bw/day). These results suggest that decaBDE may represent an as yet unreported hazard for reproductive health. (c) 2008 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved