DETERMINATION OF THE STABILITY OF A LOCAL ANESTHETIC BROMOKAIN TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM

Aim. To study the stability of biocompatible microemulsion composition-based bromokain transdermal therapeutic systems (TTS) in order to confi rm the original shelf life and to identify the most appropriate TTS composition for storage.Materials and methods. The stability test using accelerated aging method was performed on the samples of TTS containing 50 and 100 mg of bromokain. Physicochemical properties of TTS were analyzed at the end of the 1st, 2nd, 3rd, and 6th month of storage. The physical confi guration of the dosage form, the content of bromokain in TTS, and drug release were evaluated at each stage of the study. The content of bromokain in the samples was recorded using high performance liquid chromatography (HPLC). As a control for each method, the newly manufactured TTS forms were used.Results. Unlike the samples containing 50 mg of bromokain, TTS with 100 mg of the anesthetic demonstrated changes in the physical confi guration and deterioration of the functional properties after the 6th month of storage. The quantitative content of the substance in TTS containing 50 and 100 mg of bromokain met the requirements of regulatory documentation (RD) at allphases of the experiment and was within 50,0 ± 5,0 mg and 100,0 ± 10,0 mg, respectively. The release profi le of TTS with 50 mg of bromokain has remained unchanged during storage and complies with the RD. TTS with 100 mg of bromokain after the 3rd month of storage had a deviation from the release profi le indicated in the RD.Conclusion. The shelf life of 2 years at t = 25 °C preset by us for samples of TTS containing 50 mg of bromokain has been confi rmed. According to the test results, samples of TTS with the content of bromokain of 100 mg were declared unstable and unfi t for storage under the selected storage conditions

Glycyrrhetinic acid and its derivatives as inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerases 1 and 2, apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 and DNA polymerase β

Aim. For strengthening the efficiency of monofunctional alkylating antineoplastic drugs it is important to lower the capacity of base excision repair (BER) system which corrects the majority of DNA damages caused by these reagents. The objective was to create inhibitors of the key BER enzymes (PARP1, PARP2, DNA polymerase β, and APE1) by the directed modification of glycyrrhetinic acid (GA). Methods. Amides of GA were produced from the GA acetate by formation of the corresponding acyl chloride, amidation with the appropriate amine and subsequent deacylation. Small library of 2-cyano substituted derivatives of GA methyl esters was obtained by the structural modification of GA framework and carboxylic acid group. The inhibitory capacity of the compounds was estimated by comparison of the enzyme activities in specific tests in the presence of compounds versus their absence. Results. None of tested compounds inhibits PARP1 significantly. Unmodified GA and its morpholinic derivative were shown to be weak inhibitors of PARP2. The derivatives of GA containing keto-group in 11 triterpene framework were shown to be moderate inhibitors of pol β. Compound 3, containing 12-oxo-9(11)-en moiety in the ring C, was shown to be a single inhibitor of APE1 among all compounds studied. Conclusions. The class of GA derivatives, selective pol β inhibitors, was found out. The selective inhibitor of APE1 and weak selective inhibitor of PARP2 were also revealed

Сравнительный анализ фармакокинетических параметров трансдермальной и инъекционной форм никотинамида

In recent years, oxidative stress, characterized by excess free radicals in the body, has been called the cause of many diseases. There is an active search for drugs with antioxidant properties that are suitable for long-term maintenance therapy. Nicotinamide (NAM), an antioxidant, is used to treat a variety of diseases, usually in oral or injectable form. Given the peculiarities of the drug regimen (dose, prolonged administration), a new dosage form of NAM, a microemulsion-based transdermal patch (TP), containing 20 mg/10 cm2 of NAM, has been proposed.The objective of this work is to compare the pharmacokinetic parameters of intramuscular and transdermal NAM administration in animal experiments for 24 hours.Materials and methods. We used laboratory samples of nicotinamide TP based on a microemulsion-based transdermal delivery emulsion (TDS) with different content of sodium docusate transfer activator. The pharmacokinetics of transdermal and intramuscular injections were studied in male Chinchilla rabbits weighing 3.5–4.0 kg. Plasma NAM levels of the experimental animals were determined by high-performance liquid chromatography using a specially designed method on NUCLEODUR PFP columns (5 μm, 250 × 4.6 mm) using the mobile phase acetonitrile: deionized water. The samples were preliminarily purified by solid-phase extraction using Chromabond C18 Hydra cartridges.Results. When administered intramuscularly, the maximum blood NAM level was 13.3±1 μg/mL; when NAM transdermal forms were applied in the same dosage with different contents of the transfer activator, the levels did not differ significantly – 3.1 and 3.2 μg/mL. It was shown that in transdermal administration of NAM, concentration of the active substance remained at a constant level for ~6 hours. The bioavailability of NAM with transdermal administration was calculated relative to intramuscular administration: 1.43 for TP with 9.8% docusate sodium and 1.84 with 3.3% docusate sodium.Conclusion. NAM has a higher bioavailability when administered transdermally at 20 mg than when administered intramuscularly in the same dose. With transdermal administration, NAM concentration can be maintained at a constant level for a long time, without the jumps that are typical of intramuscular administration.В последние годы окислительный стресс, характеризующийся избыточным содержанием свободных радикалов в организме, называют причиной многих заболеваний. Ведется активный поиск лекарственных средств, обладающих антиоксидантными свойствами и подходящих для длительной поддерживающей терапии. Антиоксидант никотинамид применяют при лечении самых разных заболеваний, как правило, в пероральной или инъекционной форме. Учитывая особенности режима приема препарата (доза, длительный прием), предложена новая лекарственная форма никотинамида – эмульсионная трансдермальная терапевтическая система (ТТС), содержащая 20 мг/10 см2 никотинамида.Целью данной работы является сравнение фармакокинетических параметров внутримышечного и трансдермального введений никотинамида в экспериментах на животных на протяжении 24 ч.Материалы и методы. В работе использовали лабораторные образцы ТТС никотинамида на основе эмульсионной системы чрескожной доставки (СЧД) с различным содержанием активатора переноса докузата натрия. Изучение фармакокинетики при транс дермальном и внутримышечном введениях выполняли на кроликах-самцах породы Шиншилла массой 3,5–4,0 кг. Определение концентрации никотинамида в плазме крови экспериментальных животных проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии по специально разработанной методике на колонках NUCLEODUR PFP (5 мкм, 250 × 4,6 мм) с использованием подвижной фазы ацетонитрил : вода деионизированная. Предварительно проводили очистку образцов методом твердофазной экстракции с использованием патронов Chromabond С18 Hydra.Результаты. При внутримышечном введении максимальная концентрация никотинамида в крови составила 13,3 ± 1 мкг/мл, а при аппликации трансдермальных форм никотинамида в той же дозировке с разным содержанием активатора переноса достоверно не отличалась и составила 3,1 и 3,2 мкг/мл. Показано, что при трансдермальном введении никотинамида концентрация действующего вещества поддерживалась на постоянном уровне на протяжении ~6 часов. Рассчитана биодоступность никотинамида при трансдермальном введении относительно внутримышечного: 1,43 для ТТС с 9,8% докузата натрия и 1,84 с 3,3% докузата натрия.Заключение. В ходе фармакокинетических исследований показана более высокая биодоступность исследуемого вещества при использовании трансдермальной терапевтической системы никотинамида 20 мг, чем при его внутримышечном введении в той же дозе. Также при трансдермальном введении выявлена возможность поддержания концентрации никотинамида на постоянном уровне длительное время, без скачков, характерных для внутримышечного введения

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ ПЕРЕНОС ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И СПОСОБЫ ЕГО УСИЛЕНИЯ

The paper presents the common methods employed in recent years for enhancing transdermal delivery of drug substances when applying transdermal therapeutic delivery systems. The chemical, physical and mechanical methods to enhance the transport of macromolecular compounds through the skin are considered in details. В статье представлены общие подходы, применяемые в последнее время для усиления чрескожного переноса лекарственных субстанций при аппликации трансдермальных терапевтических систем. Подробно рассмотрены химические, физические и механические способы усиления транспорта высокомолекулярных соединений через кожу

О возможности терапевтического действия после окончания аппликации трансдермальной системы доставки лекарственных веществ

Background. As scientific knowledge about the peculiarities of the structure and functional properties of the skin increased, it became clearer that during transdermal administration, drug may accumulate in the deep layers of the dermis and subsequently get diffused into the bloodstream even after the transdermal therapeutic system (TTS), also called transdermal patch, had been removed. Objective: to quantify active drug substances remaining in an animal skin after TTS application. Materials and methods. Two previously developed transdermal patches containing Russian-made drug substances were chosen for the study: aminodihydrophthalazinedione sodium (immunomodulator) and bis(1-vinylimidazole-N) zinc diacetate (antidote for carbon monoxide). The study was performed on male Chinchilla rabbits weighing 2.5–3 kg. Five series of experiments were performed for each substance: immediately after removal of the patch, 4 hours later, at week 1, 2 and 3 after removal. High-performance liquid chromatography and atomic absorption spectroscopy methods were used to quantify residual drug substances left in the skin. Results. In the skin flap that was in contact with the aminodihydrophthalazinedione sodium TTS for 24 hours, 0.516 mg of the drug was detected immediately after removal of the patch. Over the next two weeks, the drug substance in the skin decreased with the immunomodulator significantly reducing to 0.41 mg in the first 4 hours. In the skin flap that had been in contact with zinc bis(1-vinylimidazole-N) diacetate for 24 hours, about 1 mg of the drug was present immediately after patch removal. Four hours after removal of the transdermal patch, the quantity of active substance in the skin remained practically unchanged. At week 1 and 2, the quantity of the antidote decreased slightly to ~0.7 mg and ~0.25 mg, respectively. Conclusion. For transdermal application of aminodihydrophthalazinedione sodium, the skin can act as a drug depot and prolong the effect of this drug even after the transdermal patch had been removed. No such effect was found in the case of bis(1-vinylimidazole-N) zinc diacetate, which is apparently due to the different solubility of the drugs in the biotissue.Введение. По мере развития научных знаний об особенностях структуры и функциональных свойств кожи стало понятно, что при чрескожном введении существует вероятность накопления лекарственных веществ в глубоких слоях дермы с последующей их диффузией в кровоток даже после снятия трансдермальной терапевтической системы (ТТС). Целью данной работы явилось установление наличия остаточного количества лекарственного вещества в коже животного после применения трансдермальной терапевтической системы. Материалы и методы. Для исследования выбраны две разработанные ранее ТТС, содержащие отечественные лекарственные субстанции: аминодигидрофталазиндион натрия (иммуномодулятор) и диацетат бис(1-винилимидазол-N) цинка (антидот угарного газа). Исследование проводили на кроликахсамцах породы Шиншилла массой 2,5–3 кг. Для каждой субстанции было выполнено пять серий экспериментов: непосредственно после открепления ТТС, через 4 часа, одну, две и три недели после удаления лекарственной формы. Для определения остаточного количества лекарственных веществ в коже были использованы методы высокоэффективной жидкостной хроматографии и атомно-адсорбционного анализа. Результаты. В кожном лоскуте, контактировавшем с ТТС аминодигидрофталазиндиона натрия в течение 24 часов, сразу после ее открепления присутствовало 0,516 мг лекарственного вещества. На протяжении последующих двух недель наблюдалось снижение содержания лекарственного вещества в коже, причем существенное уменьшение количества иммуномодулятора происходило уже в первые 4 часа и составило 0,41 мг. В кожном лоскуте, контактировавшем с ТТС диацетат бис(1-винилимидазол-N) цинка в течение 24 часов, сразу после ее открепления лекарственное вещество присутствовало в количестве примерно 1 мг. Через 4 часа после удаления ТТС количество активного вещества в коже практически не изменилось. Через одну и две недели количество антидота незначительно снижалось и составило ~0,7 мг и ~0,25 мг соответственно. Заключение. Полученные результаты по чрескожному введению аминодигидрофталазиндиона натрия показали, что кожа может выступать в качестве депо лекарственного вещества и пролонгировать его действие даже после снятия ТТС. В случае с диацетат бис(1-винилимидазол-N) цинка такого эффекта обнаружено не было, что связано, по-видимому, с разной растворимостью исследуемых лекарственных веществ в биоткани

Специфическая эффективность микроэмульсионной матричной трансдермальной терапевтической системы инсулина (экспериментальная модель сахарного диабета 1-го типа )

Aim. To study the specific activity of the microemulsion form of the matrix insulin transdermal delivery system in vivo on the experimental streptozotocin model of type I diabetes.Materials and methods. Male rats (n = 25) were randomized to the experimental and control groups. TDS insulin with a microemulsion composition was applicated to the animals of the experimental group (n = 15) for 4 days with daily replacement of TDS and control of the glycemia level. The glycemia level of the control group rats (n = 10) was determined throughout the experiment. The blood glucose concentration was measured using glucometer One Touch Select (USA). Results. The average blood glucose level in experimental group was 28.4 ± 2.3 mmol/l before application of TDS insulin. The average glycemic index was 21.2 ± 3.1 mmol/l (p < 0.001) during of TDS application. The blood glucose decrease was 26 ± 8% relative to baseline values. The glycemia was 28.4 ± 1.4 mmol/l in the control group rats throughout the experiment.Conclusion. A significant decrease of blood glucose level with TDS insulin application in rats with experimental type 1 diabetes demonstrates the existence of the specific activity of the microemulsion matrix transdermal delivery system of insulin.Цель. Изучение in vivo специфической активности микроэмульсионной формы матричной трансдермальной терапевтической системы инсулина на экспериментальной модели сахарного диабета 1-го типа.Материалы и методы. Крысы-самцы (n = 25) линии Wistar с экспериментальным стрептозотоциновым сахарным диабетом 1-го типа были рандомизированы на подопытную и контрольную группы. Животным подопытной группы (n = 15) наклеивали ТТС инсулина (100 Ед) с микроэмульсионной композицией на протяжении 4 суток с ежедневной заменой препарата и контролем уровня гликемии. Крысам контрольной группы (n = 10) также ежедневно определяли уровень гликемии в течение всего эксперимента. Концентрацию глюкозы в крови измеряли с помощью глюкометра One Touch Select (США).Результаты. У всех животных подопытной группы средняя величина уровня глюкозы в крови до аппликации ТТС инсулина составила 28,4 ± 2,3 ммоль/л. Средний показатель гликемии на фоне аппликации ТТС инсулина составил 21,2 ± 3,1 ммоль/л (p < 0,001). В процентном соотношении снижение уровня глюкозы крови составило 26 ± 8% относительно исходных значений. В контрольной группе крыс гликемия оставалась стабильно высокой на протяжении всего эксперимента и составляла 28,4 ± 1,4 ммоль/л.Заключение. Достоверное снижение уровня глюкозы крови при аппликации ТТС инсулина у крыс с экспериментальным сахарным диабетом демонстрирует наличие специфической активности микроэмульсионной формы матричной ТТС инсулина