Клинико-генетические характеристики и алгоритм дифференциальной диагностики прогрессирующих мышечных дистрофий, манифестирующих после периода нормального моторного развития

Background. Progressive muscular dystrophies (PMD) are a group of genetically heterogeneous diseases that manifest in the age range from early childhood to adulthood. Depending on the predominant topography of the muscular lesion, there are: limb-girdle, distal, oculopharyngeal, facial-shoulder-scapular-peroneal variants of PMD.Aim. Creation of algorithms for the differential diagnosis of PMD with multiple topography of muscle lesions.Materials and methods. We observed 192 patients aged 1.5 to 66 years with PMD with a debut after a period of normal motor development. The diagnosis was established on the basis of genealogical analysis, neurological examination, assessment of non-muscular manifestations, results of instrumental, biochemical molecular genetic studies.Results. Four groups of patients were identified, differing in the topography of muscle damage and 19 genetic variants of PMD were diagnosed. An algorithm for diagnosing PMD that manifest after a period of normal motor development is proposed, which is based on the frequency of occurrence of individual genetic variants and their proportion in the analyzed sample, the presence of major mutations in causal genes, the features of phenotypic characteristics, the gender of the patient and the possibility of conducting etiopathogenetic therapy developed by for some genetic variants.Conclusion. The use of the proposed algorithm in clinical practice can significantly reduce the economic and time costs for confirmatory molecular genetic diagnosis, and promptly recommend etiopathogenetic therapy for some genetic variants of this group of diseases. Введение. Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) – группа генетически гетерогенных заболеваний, манифестирующих в возрастном диапазоне от раннего детского до взрослого возраста. В зависимости от преимущественной топографии мышечного поражения выделяют поясно-конечностные, дистальные, окулофарингеальные, лице-плече-лопаточно-перонеальные варианты ПМД.Цель работы – создание алгоритмов дифференциальной диагностики ПМД с различной топографией мышечного поражения.Материалы и методы. Под наблюдением находились 192 пациента в возрасте от 1,5 до 66 лет с ПМД с дебютом после периода нормального моторного развития. Диагноз установлен на основании результатов генеалогического анализа, неврологического осмотра, оценки внемышечных проявлений, инструментальных, биохимических молекулярно-генетических исследований.Результаты. Выделено 4 группы пациентов, различающихся по топографии поражения мышц, и диагностировано 19 генетических вариантов ПМД. Предложен алгоритм диагностики ПМД, манифестирующих после периода нормального моторного развития, в основу которого положены частоты встречаемости отдельных генетических вариантов и их долевая представленность в анализируемой выборке, наличие мажорных мутаций в каузальных генах, особенности фенотипических характеристик, пол больного и возможности проведения этиопатогенетической терапии, разработанной для некоторых генетических вариантов.Выводы. Использование предложенного алгоритма в клинической практике позволяет значительно снизить экономические и временные затраты на проведение подтверждающей молекулярно-генетической диагностики и своевременно рекомендовать проведение этиопатогенетической терапии при некоторых генетических вариантах этой группы заболеваний.

Синдром Ламб–Шаффера, обусловленный ранее не описанной мутацией в гене SOX5

Clinical and genetic characteristics of a patient with Lamb–Shaffer syndrome due to the newly discovered heterozygous missense mutation p.1868A>C in the 14 exon of the SOX5 gene are presented in the next generation sequencing of exom. It is shown that, in contrast to the previously described patients due to the presence of a deletion in the region of the gene or segment of chromosome 12p12.1, in the presence of missense mutation, the intellectual deficit and the dysmorphic features of the structure are not pronounced sharply and there is no anomaly in the development of other organs and systems.Представлены клинико-генетические характеристики больного с синдромом Ламб–Шаффера, обусловленным впервые выявленной гетерозиготной миссенс-мутацией с.1868А>С в экзоне 14 гена SOX5 при проведении секвенирования экзома нового поколения. Показано, что в отличие от ранее описанных больных c синдромом Ламб–Шаффера, обусловленным наличием делеции в области гена или участка хромосомы 12р12.1, при миссенс-мутации интеллектуальный дефицит и дисморфические черты строения выражены нерезко и отсутствуют аномалии развития других органов и систем.

Критерии диагностики спинальной мышечной атрофии 5q

Background. The variety of phenotypic manifestations of spinal muscular atrophy 5q (5qCMA) is the reason for the difficulty in diagnosing and delaying the diagnosis, which is of particular importance today due to the emergence of new etiopathogenetic therapeutic possibilities.Objective: determination of the main clinical features and symptoms of 5qCMA with onset at different age periods, and the development of an algorithm that can help in making decisions regarding the need for testing the SMN1 gene by primary care and hospital doctors.Materials and methods. A retrospective analysis of the case histories of patients observed at the Research Center of Medical Genetics with a confirmed diagnosis of 5qCMA was carried out.Results. The study included data from 315 patients, including: 173 with type I, 95 and 47 with types II and III 5qCMA. In all cases, the presence and diagnostic significance of 27 signs and symptoms were analyzed, depending on the age of disease manifestation. An attempt was made to isolate the main symptoms, which are the basis for the mandatory exclusion of 5qCMA by molecular genetic methods in patients with the onset of the disease before and after 18 months of life.Введение. Разнообразие фенотипических проявлений спинальной мышечной атрофии 5q (5qСМА) является причиной затруднения диагностики болезни и задержки диагноза, что сегодня имеет особое значение в связи с появлением новых этиопатогенетических терапевтических возможностей.Цель работы – определение основных клинических проявлений и симптомов, характерных для 5qСМА с дебютом в разных возрастных периодах, и разработка алгоритма, способного помочь в принятии решений относительно необходимости тестирования гена SMN1 врачами первичного звена и стационаров.Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов, наблюдавшихся в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» с подтвержденным диагнозом 5qСМА.Результаты. В исследование включены данные 315 больных, из них 173 – с I типом, 95 и 47 – со II и III типами 5qСМА. Во всех случаях проанализированы наличие и диагностическая значимость 27 признаков и симптомов в зависимости от возраста манифестации болезни. Предпринята попытка выделения основных симптомов, которые являются основанием для обязательного исключения 5qСМА молекулярно-генетическими методами у пациентов с дебютом болезни до и после 18 мес жизни.

SP1-6 No effect of hormonal exposures on uveal melanoma

n/

Сравнительный анализ особенностей фенотипов поясно- конечностных мышечных дистрофий 2А и 2I типов

A comparative analysis of the frequency of occurrence of 36 clinical symptoms in the three groups of patients with LGMD 2A and LGMD 2Itypes and LGMD those patients who have mutations in CAPN3 and FKRP was detected. The absence of a particular symptom, allowing for thedifferentiation of these genetic variants on clinical level. An algorithm for molecular genetic investigation of patients according to age at onset and some clinical symptoms. The proposed algorithm can significantly reduce the economic and time costs during expensive standing DNA analysis.Проведен сравнительный анализ частоты встречаемости 36 клинических симптомов в 3 группах пациентов: с поясно-конечностной мышечной дистрофией (ПКМД) 2А и 2I типов и с ПКМД, при которой мутации в генах CAPN3 и FKRP не обнаружено. Показано отсутствие специфического симптомокомплекса, позволяющего проводить дифференциацию этих генетических вариантов только на клиническом уровне. Предложен алгоритм молекулярно-генетического обследования больных в зависимости от возраста дебюта заболеванияи некоторых клинический симптомов. Предложенный алгоритм позволит значительно снизить экономические и временные затраты при проведении дорогостоящих ДНК-анализов

Новый аллельный вариант наследственной аутосомно-рецессивной моторно-сенсорной нейропатии 2S типа, обусловленный мутациями в гене IGHMBP2

Hereditary motor and sensory neuropathy (HMSN, Charcot–Marie–Tooth disease) is a group of genetically heterogeneous disorders with more than 80 genes linked to different phenotypes, including IGHMBP2 gene responsible for HMSN type 2S (OMIM 616155). Until recently, mutations in IGHMBP2 were exclusively associated with neonatal distal spinal muscular atrophy with respiratory distress (SMARD1, OMIM 604320). A case report presents a boy with infant onset decreased distal muscle tone and weakness, distal wasting and deformation in legs and hands, areflexia and decreased sensation without respiratory involvement; at age seven he had severe fixed kypho-scoliosis. EMG revealed signs distal axonal neuropathy. The exsome sequencing confirmed the allelic variant of two compound heterozygous mutations in gene IGHMBP2: known missens mutation с.1616С>Т (р.Ser539Leu) in exone 11 and a novel deletion с.2601_2602delGA in exone 13. The diagnosis of infant HMSN type 2S was confirmed. The phenotype of HMSN type 2S and its diagnostics differences between SMARD1 are discussed.Наследственные моторно-сенсорные нейропатии (НМСН, болезнь Шарко–Мари–Тута) – группа генетически гетерогенных состояний, для которых описаны мутации в более чем 80 генах, включая ген IGHMBP2, ответственный за развитие НМСН типа 2S (OMIM: 616 155). До настоящего времени мутации в гене IGHMBP2 связывали исключительно с неонатальной дистальной спинальной амиотрофией с дыхательной недостаточностью (spinal muscular atrophy with respiratory distress, SMARD1, OMIM: 604 320). Представлен клинический случай мальчика 7 лет с развитием в младенчестве сниженного мышечного тонуса и атрофии мышц дистальных отделов конечностей, деформацией кистей и стоп, арефлексией и чувствительными нарушениями по полиневритическому типу без признаков дыхательной недостаточности за все время наблюдения, а также с выраженным фиксированным кифосколиозом. При электромиографии в раннем возрасте была выявлена дистальная аксональная нейропатия. При экзомном секвенировании обнаружены 2 мутации в гене IGHMBP2 в компаунд-гетерозиготном состоянии: описанная ранее миссенс-мутация с.1616С>Т (р. Ser539Leu) в экзоне 11 и выявленная впервые делеция со сдвигом рамки считывания с.2601_2602delGA в экзоне 13. Молекулярно-генетическое исследование подтвердило диагноз врожденной аксональной полинейропатии с мутацией в гене IGHMBP2. Обсуждаются фенотип НМСН типа 2S, сложности его ранней диагностики и проведение дифференциального диагноза со SMARD1

Оптимизация выявления и профилактики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией

Tuberculosis incidence and HIV infection incidence in the regions of the Russian Federation are declining, but the proportion of HIV positive people among the entire cohort of tuberculosis patients is clearly growing.The objective: to determine causes for increasing proportion of HIV infected people among tuberculosis patients and to provide additional recommendations for enhancement of tuberculosis detection in HIV infected patients. as well as prevention of its transmission.Subjects and Methods. The cohort of new tuberculosis patients with concurrent HIV infection (TB/HIV coinfection) in the Russian Federation region with a high prevalence of HIV infection was studied based personal medical records of patients for the first 6 months of 2022 (682 cases totally).Results. The cohort of patients with TB/HIV co-infection belonged to socially vulnerable population. Among them, the parenteral route of HIV infection transmission still prevails, while in the whole country, among new HIV patients, the sexual (heterosexual) route of transmission already prevails. The majority of patients with TB/HIV co-infection, who had been infected with HIV for more than 5 years by the time tuberculosis was detected, were not registered with the Center for AIDS Prevention and Control and accordingly received no antiretroviral therapy. In most cases, HIV-infected patients sought medical care in general medical services when they developed symptoms of tuberculosis, however they referred for help when the disease was advanced. When assessing effectiveness of tuberculosis treatment, the specific parameters of tuberculosis course in HIV-infected patients with compromised immunity have not been taken into account.Показатели территориальной заболеваемости туберкулезом и заболеваемости ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации снижаются, но доля лиц с ВИЧ-инфекцией среди всего контингента больных туберкулезом отчетливо растет.Цель исследования: определить причины увеличения доли лиц с ВИЧ-инфекцией среди больных туберкулезом и дать дополнительные рекомендации по оптимизации выявления туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, а также по профилактике ограничения его распространения.Материалы и методы. Изучен контингент впервые выявленных больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией (ТБ-ВИЧ-и), в субъекте РФ с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции по картам персонального учета больных за первые 6 месяцев 2022 года (всего 682 наблюдения).Результаты. Контингент больных ТБ-ВИЧ-и остается социально неблагополучным. Так, среди них все еще преобладает парентеральный путь заражения ВИЧ, при этом в стране среди впервые выявленных больных ВИЧ-инфекцией преобладает уже половой (гетеросексуальный) путь. Большинство пациентов ТБ-ВИЧ-и с давностью ВИЧ-инфекции более 5 лет к моменту выявления ТБ не состояли на диспансерном учете в «Центре по профилактике и борьбе со СПИД» и, соответственно, не получали антиретровирусную терапию. При симптомах заболевания туберкулезом за медицинской помощью в большинстве случаев больные ВИЧ-инфекцией обращались в учреждения общей лечебной сети несвоевременно. При оценке эффективности противотуберкулезной помощи не учитываются особенности течения туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией в условиях иммунодефицита

Клинико-генетические характеристики синдрома контрактур конечностей и лица, гипотонии и задержки психомоторного развития (OMIM:616 266), обусловленного мутациями в гене NALCN

A description of the clinical and genetic characteristics of the syndrome of congenital contractures of the limbs and face in combination with muscular hypotonia and psychomotor retardation of 2 patients from Russia is presented. As a result of full-exome DNA sequencing, 2 heterozygous missense mutations c 4355T C and c.3541C G were found in the NALCN gene, leading to amino acid substitutions at the functionally important center of the protein molecule. The effect of identified mutations in the NALCN gene on the function of its protein and approaches to the differential diagnosis of congenital contracture syndrome of the extremities and face in combination with muscular hypotonia and psychomotor retardation with monogenic variants of distal arthrogryposis with autosomal dominant type of inheritance are discussed.Представлено описание клинико-генетических характеристик синдрома врожденных контрактур конечностей и лица в сочетании с мышечной гипотонией и задержкой психомоторного развития 2 пациентов из России. В результате полноэкзомного секвенирования ДНК у пациентов обнаружены 2 гетерозиготные миссенс-мутации c.4355T>C и c.3541C>G в гене NALCN, приводящие к аминокислотным заменам в функционально значимом центре белковой молекулы. Обсуждается влияние выявленных мутаций в гене NALCN на функцию его белка и подходы к дифференциальной диагностике синдрома врожденных контрактур конечностей и лица в сочетании с мышечной гипотонией и задержкой психомоторного развития с моногенными вариантами дистальных артрогрипозов с аутосомно-доминантным типом наследования

Клинико-генетические характеристики миопатии Нонака (GNE-миопатии) у российских больных

Clinical and genetic characteristics of 9patients with Nonaka myopathy (GNE-myopathy) from Russia are presented. As a result of exom sequencing, 11 different mutations were revealed in the GNE gene, 8 of which were described earlier, and 3 – Сys203Ser, Met263CysfsTer and deletion of the whole gene — were detected for the first time. The peculiarities of clinical manifestation of Russian patients with GNE-myopathy are described.Представлены клинико-генетические характеристики 9 больных с миопатией Нонака (GNE-миопатия) из России. В результате секвенирования экзома зарегистрировано 11 разных мутаций в гене GNE, 8 из которых были описаны ранее, Сys203Ser, Met263CysfsTer и делеция целого гена — выявлены впервые. Описаны особенности клинических проявлений у больных сформированной выборки

Клинико-генетические характеристики дистального артрогрипоза 7-го типа, обусловленного патогенным вариантом в гене MYH8

Distal arthrogryposis is a group of genetically heterogeneous congenital diseases characterized by non-progressive contractures predominantly distal joints of the upper and lower extremities. 11 genes have been identified as pathogenic variants causing the occurrence of autosomal dominant and autosomal recessive types of distal arthrogryposis. Almost all products of these genes are expressed in the structures of the neuromuscular system, which makes it possible to classify distal arthrogryposis as a neuromuscular disease. Type 7 distal arthrogryposis is a rare autosomal dominant disease characterized by two main symptoms: mandibular trismus and pseudocamptodactyly, a specific symptom of limited mobility of the interphalangeal joints during hand dorsiflexion with no restriction during palmar flexion. In all patients described in the literature from different populations with type 7 distal arthrogryposis, the same pathogenic variant c.2021G>A(p.Arg674Gln) was found in the MYH8 gene, the protein product of which is one of the myosin isoforms functioning in the embryonic period and providing the formation of muscle fiber structures.The aim of the work is to describe the clinical and genetic characteristics of the first family case of type 7 distal arthrogryposis in Russian patients. The patients underwent clinical examination and electromyography. Exome sequencing after DNA isolation from the proband’s blood according to the standard method was carried out on the NextSeq 500 platform (Illumina, USA) using the pairedend reading method (2 × 75 bp). Confirmation of the pathogenicity of the identified variants was carried out using automatic Sanger sequencing.As a result of molecular genetic analysis in a father and son with clinical manifestations of type 7 distal arthrogryposis, a heterozygous c.2021G>A variant in exon 18 of the MYH8 gene, which was previously described in all patients published in the literature, was detected, leading to the replacement of p.Arg674Gln(NM_002472.2) in a protein molecule. The examined patients did not reveal focal neurological symptoms, as well as minor developmental abnomalities, pathology of internal organs, ulnar deviations, equinovarus feet deformities, vertical orientation of the talus, contractures of the hip joints, which were found with varying frequency in previously described patients with variants in the MYH8 gene. Specific clinical signs of type 7 distal arthrogryposis, combined with the presence of a major nucleotide variant, make it possible to optimize the process of molecular genetic diagnosis of this type of hereditary arthrogryposis.Дистальные артрогрипозы – группа генетически гетерогенных врожденных болезней, характеризующихся непрогрессирующими контрактурами преимущественно дистальных суставов верхних и нижних конечностей. Идентифицировано 11 генов, патогенные варианты в которых обусловливают возникновение аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных типов дистальных артрогрипозов. Практически все продукты этих генов экспрессируются в структурах нейромоторного аппарата, что позволяет отнести дистальный артрогрипоз к нервно-мышечным болезням. Дистальный артрогрипоз 7-го типа – редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся 2 основными симптомами: тризмом нижней челюсти и псевдокамптодактилией, специфическим симптомом в виде ограничения подвижности межфаланговых суставов при тыльном сгибании кисти и отсутствия ограничения при ладонном сгибании. У всех описанных в литературе пациентов из разных популяций с дистальным артрогрипозом 7-го типа обнаружен один и тот же патогенный вариант с.2021G>A(p.Arg674Gln) в гене MYH8, белковый продукт которого является одной из изоформ миозина, функционирующего в эмбриональном периоде и обеспечивающего формирование структур мышечных волокон.Цель настоящей работы – описание клинико-генетических характеристик первого семейного случая дистального артрогрипоза 7-го типа у российских пациентов.Пациентам были проведены клинический осмотр и электромиография. Секвенирование экзома после выделения ДНК из крови пробанда по стандартной методике выполняли на платформе NextSeq 500 (Illumina, США) методом парно-концевого чтения (2 × 75 п.о.). Подтверждение патогенности выявленных вариантов проводили с помощью автоматического секвенирования по Сэнгеру.В результате молекулярно-генетического анализа у отца и сына с клиническими проявлениями дистального артрогрипоза 7-го типа выявлен описанный ранее у всех опубликованных в литературе пациентов гетерозиготный вариант c.2021G>A в экзоне 18 гена MYH8, приводящий к замене p.Arg674Gln(NM_002472.2) в белковой молекуле. У обследованных пациентов не выявлено очаговой неврологической симптоматики, а также малых аномалий развития, патологии внутренних органов, ульнарной девиации кистей, эквиноварусной деформации стоп, вертикальной ориентации таранной кости, контрактур тазобедренных суставов, которые с различной частотой обнаруживались у ранее описанных пациентов с вариантами в гене MYH8.Специфические клинические признаки дистального артрогрипоза 7-го типа в сочетании с наличием мажорного нуклеотидного варианта позволяют оптимизировать процесс молекулярно-генетической диагностики этого типа наследственного артрогрипоза