Impact of systemic hypoxemia on cancer aggressiveness and circulating vascular endothelial growth factors A and C in gastroesophaeal cancer patients with chronic respiratory insufficiency

Aim: Due to the common etiologic factor, a considerable number of esophagogastric cancer patients suffer from respiratory insufficiency in course of chronic obstructive pulmonary disease, primary to cancer. Systemic hypoxemia may account for poor oxygenation of tumor tissue-a main driving force of tumor neoangiogenesis. We hypothesized that in cancer patients with respiratory insufficiency, systemic hypoxemia may be related to enhanced aggressiveness of cancer on one side and to the elevation of angiogenic factors on the other. Methods: The levels of vascular endothelial growth factors A and C were determined with immunoenzymatic methods in patients diagnosed with esophagogastric cancer with or without co-existing respiratory insufficiency in course of chronic obstructive pulmonary disease and in healthy controls. Blood gasometry and hemoglobin levels of cancer patients were related to cancer histology and TNM status, and to circulating vascular endothelial growth factors A and C. Results: Patients with systemic hypoxemia had higher incidence rates of locally advanced tumors. Partial oxygen pressure and blood oxygen saturation were significantly lowered in patients with T4 cancers as compared to less advanced onces. Circulating vascular endothelial growth factor A, but not C, was more elevated in esophagogastric cancer patients with co-existing respiratory insufficiency, as compared to those without respiratory insufficiency. Vascular endothelial growth factor A was also strongly related to the extension of primary tumor. Conclusion: Our results show that systemic hypoxemia in esophagogastric cancer patients is associated with the extension of primary tumor and that this effect might be mediated by the up-regulation of circulating vascular endothelial growth factor A.Цель: в связи с общим этиологическим фактором заболевания , значительное количество больных гастроэзофагальным раком страдает от респираторной недостаточности в процессе хронического обструктивного легочного заболевания, кото- рое предшествует раку. Системная гип оксемия может влиять на пониженн ую оксигена цию опухолево й ткани — основной источник опухолевого неоангиогенеза. Авторы предп оложили , что у больных онкологического п рофиля с респираторно й недостаточностью системная гипоксемия может быть связана с повышенной агрессивностью опухолевого процесса, с одной стороны, и повышенным уровнем ангиогенных факторов — с другой. Методы: сод ержание факторов роста эндо- телия сосудов A и C ( VEGF ) опред еляли имму ноферментными мето дами у пациентов с гастроэзофагальным раком на фоне респираторной недостаточности в процессе хронического обструктивного заболевания легких или в отсутствие такового, а также у здоровых доноров. Анализировали д анные газометрии и сод ержания гемоглобина в зависимости от гистологии новообразования, статуса TNM и уровня VEGF A и C. Результаты: у больных с системно й гипоксемие й частота появления новообразований была выше. Парциальное давление кислоро да и насыщение крови кислоро д ом значительно снижено у пациентов с категорией T4. Повышение сод ержания циркулирующего VEGF A, но не C, более выражено у больных с респи- раторной недостаточностью, чем без нее. Содержание VEGF коррелировало с объемом первично й опухоли . Выводы: на результаты показывают, что системная гипоксемия у пациентов с гастроэзофагальным раком связана с увеличением объема первичной опухоли, и такой эффект может быть опосредован повышением содержания циркулирующего VEGF

Respiratory insufficiency related to copd accelerates systemic inflammation, under-nutrition, and angiogenesis in esophageal malignancies

A number of esophageal cancer patients suffer from respiratory insufficiency due to the coexistence of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Aim: To test the hypothesis that COPD-related systemic hypoxemia may result in accelerated inflammation, malnutrition, and angiogenesis in esophageal cancer patients. Methods: Serum levels of C-reactive protein (CRP), albumin, transferrin, interleukin-1, interleukin-6, interleukin-8, TNF- a, platelet-derived growth factor (PDGF-BB), and midkine and patient BMI and weight-loss rate were determined and compared with blood oxygenation status (pO2, SaO2) in 35 esophageal cancer patients and 42 controls. Results: The incidence of cachexia tended to be higher in patients with systemic hypoxemia (67% vs 40%, p = 0.169). Mean SaO2 level was also significantly decreased in cachectic patients (90.3 vs 93.3%, p = 0.026) and pO2 exhibited a similar trend (58.0 vs 63.4 mmHg, p = 0.120). Transferrin (234 vs 316 mg/dl, p = 0.005) and albumin (31.9 vs 37.1 mg/dl, p = 0.002) concentrations were reduced and CRP was elevated (129.9 vs 54.7 mg/l, p = 0.004) in hypoxemic patients and correlated with pO2 (r = 0.47, p = 0.016; r = 0.48, p = 0.012; r = –0.37, p = 0.064) and SaO2 (r = 0.52, p = 0.006; r = 0.53, p = 0.006; r = –0.40, p = 0.042). Interleukin-6 (9.97 vs 2.21 pg/ml, p = 0.005) and midkine (2101 vs 944 pg/ml, p < 0.001) were elevated and PDGF-BB was decreased (12.2 vs 17.3 pg x 10-6/PLT, p = 0.014) in hypoxemic compared with normoxemic patients. Interleukin-6 and midkine negatively correlated with pO2 (r = –0.44, p = 0.016; r = –0.42, p = 0.011) and SaO2 (r = –0.54, p = 0.003; r = –0.57, p < 0.0001) and PDGF-BB correlated positively (r = 0.53, p = 0.003; r = 0.44, p = 0.020). Interleukin-8 level was affected by pO2 (r = -0.55, p = 0.015) and SaO2 (r = –0.55, p = 0.018) only in hypoxemic patients. Conclusions: COPD-related systemic hypoxemia negatively affects the status of esophageal cancer patients by accelerating inflammation, under-nutrition, and angiogenesis.Многие больные раком пищевода страдают от респираторной недостаточности из-за развития хронического обструктивного легочного заболевания (COPD). Цель: Проверить гипотезу о возможной связи системной гипоксемии, ассоциированной с COPD, с усилением воспалительных процессов, истощением и ангиогенезом у больных раком пищевода. Методы: у 35 больных раком пищевода и 42 здоровых доноров определяли уровень CRP, альбумина, трансферина, интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8, TNF-α, PDGF-BB и мидкина в сыворотке крови, показатели BMI и потери веса больных, а также показатели уровня оксигенации крови (pO2 , SaO2 ). Результаты: частота возникновения кахексии была выше у больных с системной гипоксемией (67 против 40%, p = 0,169). Средний уровень SaO2 был также значительно снижен у больных с кахексией (90,3 против 93,3%, p = 0,026), с той же тенденцией и для уровня pO2 (58,0 против 63,4 mmHg, p = 0,120). Концентрации трансферина (234 против 316 мг/дл, p = 0,005) и альбумина (31,9 против 37,1 мг/дл, p = 0,002) были снижены, CRP повышен (129,9 против 54,7 мг/л, p = 0,004) у гипоксемических пациентов, что кореллировало с показателями pO2 (r = 0,47, p = 0,016; r = 0,48, p = 0,012; r = –0,37, p = 0,064) и SaO2 (r = 0,52, p = 0,006; r = 0,53, p = 0,006; r = –0,40, p = 0,042). Уровень интерлейкина-6 (9,97 против 2,21 pg/ml, p = 0,005) и мидкина (2101 против 944 pg/ml, p < 0,001) был также повышен, а уровень PDGF-BB понижен (12,2 против 17,3 pg × 10-6/PLT, p = 0,014) у гипоксемических больных по сравнению с показателями при нормоксемии. Уровни интерлейкина-6 и мидкина негативно кореллировали с показателями pO2 (r = –0,44, p = 0,016; r = –0,42, p = 0,011) и SaO2 (r = –0,54, p = 0,003; r = –0,57, p < 0,0001) и позитивно — с PDGF-BB (r = 0,53, p = 0,003; r = 0,44, p = 0,020). На уровень интерлейкина-8 влияли pO2 (r = –0,55, p = 0,015) и SaO2 (r = –0,55, p = 0,018) только у больных с гипоксемией. Выводы: ассоциированная с COPD системная гипоксемия негативно влияет на состояние больных раком пищевода за счет ускорения воспалительных процессов, истощения и ангиогенез