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Circulating microRNAs as biomarkers - True Blood?
MicroRNAs are post-transcriptional regulators that are involved in many physiological and pathophysiological conditions. A recent study compared the expression profiles of hundreds of blood-borne microRNAs across a variety of nonmalignant and malignant diseases to identify disease-specific expression patterns. The resulting microRNA expression data could be used to discriminate disease samples with a high level of accuracy, demonstrating the potential for using microRNA signatures for the blood-based diagnosis of disease
Einfluß von Komponenten der extrazellulären Matrix auf Hypophysenzellphysiologie und Hypophysentumorpathogenese
Die extrazelluläre Matrix umgibt Zellen, stabilisiert Gewebe und reguliert Zellfunktionen.
Bestandteile der ECM transduzieren Signale durch Zellmembranrezeptoren, sog. Integrine.
Integrine vermitteln Ă„nderungen der Zellmorphologie, Proliferation, Differenzierung und
Apoptose in Zellen. Die Frage ob die ECM eine wichtige Rolle in der Physiologie und
Tumorgenese der Hypophyse spielt, ist immer noch offen. In der vorliegenden Arbeit wurden
zum ersten Mal die regulatorischen Möglichkeiten der ECM in der Hypophyse dargestellt. Es
wurde der Einfluß der extrazellulären Matrix auf das Wachstum und die Zytokinsekretion von
follikulostellaren Zellen, sowie Hormonsekretion, Proliferation und Signaltransduktion in
kortikotropen Zellen untersucht. Desweiteren werden in dieser Arbeit Ă„nderungen der
Expression von Laminin, als auch deren mögliche funktionale Konsequenzen innerhalb der
Prolaktinomgenese demonstriert.
In der follikulostellaren Zellinie TtT-GF konnte gezeigt werden, daĂź Fibronektin und
Kollagen I die Zellproliferation stimulieren. Simultan führte nur Kollagen I zu einer Erhöhung
der Interleukin-6 Sekretion, welches ein bekannter Wachstumsfaktor fĂĽr follikulostellare
Zellen ist. Die signifikante Hemmung der Proliferation von FS-Zellen bei Kombination von
Kollagen I mit einem anti-IL6-Antikörper läßt darauf schließen, daß Kollagen I die
Proliferation und Zytokinsekretion von follikulostellaren Zellen reguliert. Die Fibronektin
vermittelte Proliferationsteigerung scheint dagegen einem anderen Mechanismus zugrunde zu
liegen.
In der kortikotropen Tumorzellinie AtT-20 konnte nachgewiesen werden, daĂź die ACTH
Sekretion durch Fibronektin, Laminin und Kollagen I inhibiert wird. Ein Reporterkonstrukt
bestehend aus dem POMC Promoter und Luciferasegen zeigte ähnliche Ergebnisse, was auf
eine Hemmung der ACTH Sekretion bereits auf Ebene der POMC-Transkription schlieĂźen
läßt. Im Gegensatz dazu konnte keine signifikante Veränderung der ACTH Sekretion in
normalen Hypophysenzellen festgestellt werden.
AtT-20 Zellproliferation wurde durch Kollagen IV und Fibronektin stimuliert, wogegen
Kollagen I und Laminin zu einer Inhibition führten. Parallel dazu fand eine Veränderung der
Zellform statt. Ein möglicher integrinvermittelter Signalweg umfasst die Aktivierung von
Rac, einer kleinen GTPase, mit der konsekutiven Produktion von reaktiven
Sauerstoffradikalen (ROS) und einer runden Zellform. Es konnte gezeigt werden, daĂź eine
Inhibition der AtT-20 Proliferation durch Laminin mit einer signifikanten Erhöhung der reaktiven Sauerstoffradikalen und einer runden Zellform einhergeht. Dieser Effekt war mit NAcetylcystein
(NAC), einem ROS-Antagonisten, umkehrbar und am ehesten Rac vermittelt.
Unter Kollagen IV fand ebenfalls eine Inhibition des Zellwachstums statt. AtT-20 Zellen
nahmen auch hier eine runde Zellform an und produzierten, wenn auch weniger stark als
Laminin und Kollagen I, ROS. Dieser Effekt war jedoch nicht durch NAC umkehrbar.
Kollagen I fĂĽhrte dagegen zu einer Steigerung der Proliferation und ROS-Produktion, sowie
zu ausgebreiteten als auch runden Zellen. Diese z.T. gegensätzlichen durch Kollagen I+IV
vermittelten Effekte könnten durch simultane Aktivierung alternativer Mechanismen, wie z.B.
eine integrinbedingte Aktivierung als auch Hemmung von Rezeptoren fĂĽr
Wachstumsfaktoren, verursacht sein.
Ein weiterer, oft mit Fibronektin assoziierter Signalweg, beinhaltet die integrinvermittelte
Aktivierung von Rho, einer weiteren kleinen GTPase. Die fehlende ROS Erhöhung, der
Einsatz eines β1-integrin stimulierenden Antikörpers, sowie die integrinunabhängige
Stimulation von Rho durch Lysophosphatidatsäure läßt auf eine Rho assoziierte
Proliferationserhöhung in AtT-20 Zellen durch Fibronektin schließen.
In GH3 Zellen fĂĽhrte Laminin zu einer Abnahme der Prolaktinsekretion und zur Inhibition der
Proliferation. Im Gegensatz dazu konnten keine Veränderungen der Prolaktinsekretion in
normalen Rattenhypophysenzellen beobachtet werden. Ăśbereinstimmend zeigte sich im
Dopamin2 Rezeptor defizienten Mausprolaktinom, einem Knock-Out in vivo Modell fĂĽr
spontane Prolaktinomentwicklung, und humanen Prolaktinom eine bereits sehr frĂĽhe
Abnahme der Lamininexpression. Diese Hemmung der Lamininexpression während der
Prolaktinomgenese könnte einen weiteren Faktor für erhöhte Hormonproduktion und
Zellproliferation in Prolaktinomen darstellen.
Die hier erstmalig beschriebenen Auswirkungen der extrazellulären Matrix auf
Hypophysenzellproliferation und -hormonsekretion verdeutlichen die wichtige, aber wenig
erforschte Rolle der ECM in der Hypophyse. Diese Resultate sind nicht nur neue
Ansatzpunkte der Hypophysenphysiologie und -pathophysiologie, sondern lassen auch die
Weitläufigkeit der unterschiedlichen regulativen Systeme innerhalb der Hypophyse erkennen
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