Tandem mass spectrometric study of annelation isomers of the novel thieno[3',2':4,5]pyrido[2,3-d]pyridazine ring system

In the present communication, we describe tandem combinations of Suzuki - condensation ring closure reactions to obtain a novel thieno[3 -,2 -:4,5]pyrido[2,3-d]pyridazine ring system. These compounds were studied by tandem mass spectrometry in detail and characteristic fragmentations were observed, which can be useful to confirm the presence of N -substituted pyridazine ring in synthesized compounds. © ARKAT-USA,Inc

Diazinszármazékok szintézise; szerkezet-reaktivitás és szerkezet-biológiai hatás összefüggések vizsgálata = Synthesis of diazine derivatives; studies of structure-reactivity and structure-biological activity relationships

1. A terc-amino effektus 2. típusa amino(vinil)-diazinok körében: i) intramolekuláris ii) a vinil és aminoszubsztituensek geometriája és sztereoelektronos hatása jelentős iii) mikrohullámú besugárzással és/vagy oldószer nélkül magas hőmérsékleten kitűnő a konverzió. 2. Jód- és más halopiridazinokból Pd-katalizált reakciókkal policiklusos gyűrűrendszereket kaptunk. 3. Egy új jelentős antimaláriás hatású cryptolepin izomert állítottunk elő. Néhány jelentős SSAO enzimgátló molekulát szintetizáltunk. | 1. Type 2 tert.-amino effect in amino(vinyl)-diazines: i) is intramolecular ii) it is influenced significantly by the geometry and stereoelectronic effect of vinyl and amino substituents iii) excellent conversion could be achieved under microwave and/or solvent-free conditions. 2. The mechanism of formation of monoiodopyridazines from dihalopiridazines was investigated, and Pd-catalyzed reactions of iodo- and halopyridazines led to polycyclic systems. 3. A novel antimalarial cryptolepine isomer, isoneocryptolepine was synthesized in several steps based on a Suzuki reaction. Some new SSAO inhibitors were prepared

A terc-amino effektus vizsgálata és kiterjesztése: új típusú, biológiailag aktív policiklusos vegyületek előállítása = The study and the extension of the tert-amino effect: Synthesis of new types of polycyclic compounds with biological activities

1. Vizsgáltuk a terc-amino effektus 2. típusának kiterjesztését a reakcióban résztvevő vinil és terc-amino csoportot két külön gyűrűn tartalmazó (kondenzált) bi- és triaril - bifenil/fenilpiridazin, trifenil/difenilpiridazin, naftalin illetve fenilnaftalin - modellvegyületekre; a gyűrűzárási reakciók révén új azepin-, azocin-, azonin- és azecin-anellált gyűrűrendszereket állítottunk elő. E munkánk révén a terc-amino effektus az eddigi ismeretek szerinti alkalmazását lényegesen bővítettük. 2. Antimaláriás hatásirányban nemzetközi együttműködésben vizsgáltuk azocinszármazékok, illetve indolokinolin alkaloidok bi- és triciklusos analógjainak aktivitását. Ez utóbbiak közül két származék is jelentős in vitro aktivitást mutatott. 3. SSAO hatásirányban vizsgáltuk a terc-amino effektussal nyert diciano-szubsztituált azaheterociklusokból előállított aminometil származékok, illetve további vegyületcsaládok (oxim típusú vegyületek, aminometil-piridazinok) aktivitását; együttműködésben kiválasztott SSAO-gátlók további in vivo vizsgálatára került sor gyulladásos modelleken. E vegyületek egyike (SZV-1287) mind in vitro, mind in vivo jelentős SSAO-gátló és gyulladáscsökkentő hatást fejt ki; fejlesztéséről a közeljövőben döntünk. | 1. Novel extensions of the type 2 tert-amino effect have been studied to compounds having the interacting vinyl and tert-amino moieties on two different rings. Namely, cyclizations of bi- and triaryl - biphenyl/phenylpyridazine, triphenyl/diphenylpyridazine, napthalene and phenylnapthalene - model systems were studied, affording novel azepine-, azocine-, azonine- and azecine-fused ring systems. Our studies facilitate novel applications of the tert-amino effect as compared to cyclizations described thus far. 2. In the frame of an international collaboration, the antimalarial activity of azocine derivatives, and bi- and tricyclic analogues of indoloquinoline alkaloids were studied. Two representatives of the latter group exhibited substantial in vitro activity. 3. SSAO activity of aminomethyl derivatives obtained from dicyano-substituted azaheterocycles synthesized via tert-amino effect cyclization and further classes of compounds (oxime derivatives, aminomethyl-pyridazines) were studied; in collaboration in vivo activity of selected SSAO inhibitors were studied in inflammatory models. On selected derivative (SZV-1287) exhibited substantial in vitro and in vivo SSAO inhibitor and anti-inflammatory activity; we are to decide on its further development

Antiarrhythmic and cardiac electrophysiological effects of SZV-270, a novel compound with combined Class I/B and Class III effects, in rabbits and dogs

Cardiovascular diseases are the leading causes of mortality. Sudden cardiac death is most commonly caused by ventricular fibrillation (VF). Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia and a major cause of stroke and heart failure. Pharmacological management of VF and AF remains suboptimal due to limited efficacy of antiarrhythmic drugs and their ventricular proarrhythmic adverse effects. In this study, the antiarrhythmic and cardiac cellular electrophysiological effects of SZV-270, a novel compound, were investigated in rabbit and canine models. SZV-270 significantly reduced the incidence of VF in rabbits subjected to coronary artery occlusion/reperfusion, reduced the incidence of burst-induced AF in a tachypaced conscious canine model of AF. SZV-270 prolonged frequency corrected QT interval, lengthened action potential duration and effective refractory period in ventricular and atrial preparations and blocked IKr in isolated cardiomyocytes (Class III effects), reduced maximum rate of depolarization (Vmax) at cycle lengths smaller than 1000 ms in ventricular preparations (Class I/B effect). Importantly, SZV-270 did not provoke Torsades de Pointes arrhythmia in an anesthetized rabbit proarrhythmia model characterized by impaired repolarization reserve. In conclusion, SZV-270 with its combined Class I/B and III effects can prevent re-entry arrhythmias with reduced risk of provoking drug-induced Torsades de Pointes