Directional hearing: from biophysical binaural cues to directional hearing outdoors

We report the cyclization of 3-substituted <i>N</i>-acetylindoles for the straightforward synthesis of 3,3-spiroindolines via the Friedel–Crafts reaction of an appended aryl group or the formal [2 + 2] cycloaddition of an appended alkene. Our strategy involves an Umpolung of the C2C3 bond of the indole nucleus during FeCl₃-mediated hydroarylation or annulation reactions

Alkenyl-2 oxazolines, nouveaux dienophiles tres efficaces dans la reaction de Diels-alder asymetrique

SIGLECNRS T Bordereau / INIST-CNRS - Institut de l'Information Scientifique et TechniqueFRFranc

Cycloadditions de nitroso Diels-Alder asymétriques et régiosélectives (une nouvelle voie synthétique d'hétérospirocycles)

Au cours de ce projet de recherche, nous nous sommes intéressés à la synthèse de motifs hétérospiraniques énantioenrichis. De ce fait, notre équipe a pu élaborer une nouvelle voie synthétique pouvant conduire à la synthèse de molécules possédant des structures bicycliques spiraniques diverses. Cette voie de synthèse inédite est articulée sur une réaction de nitroso Diels-Alder. Le contrôle de la stéréosélectivité ainsi que le contrôle de la régiosélectivité, peu décrit dans la littérature, ont été spécifiquement étudiés lors de ces travaux. Nos différentes études ont permis de mieux appréhender ces aspects de la réaction de nitroso Diels-Alder. Deux approches différentes ont d ailleurs été développées au cours de ces travaux. Celles-ci ont toutes deux conduit a un contrôle total de la régiosélectivité de cette cycloaddition. Les cycloadditions réalisées par une réaction utilisant un diénophile de type nitrosopyridine et catalysées par une source de cuivre chiral ont conduit aux cycloadduits précurseurs d azaspirobicycles avec une énantiosélectivité modeste. D autres cycloadditions utilisant un dienophile chiral de type chloronitroso dérivé du D-xylose ont permis la synthèse de précurseurs de bicycles oxaspiraniques avec des excès énantiomériques supérieurs à 95%. Cette dernière approche a permis la synthèse de spiroethers par une réaction d ouverture de liaison N-O ainsi qu une réaction de substitution nucléophile intramoléculaire, tandis que des spirolactones ont été obtenus par oxydation du diol résultant de l ouverture de la liaison N-O. La fonctionnalisation de ces structures a été possible en engageant leur fonction vinyl triflate dans des couplages de Suzuki. Il a ainsi été possible de synthétiser 9 structures différentes oaxaspiraniques dont 5 de façons énantiosélectives.During this research, we were interested in the synthesis of enantiopur heterospiranic bicycles. We therefore developed a new synthetic route towards the synthesis of molecules with different spirocyclic structures. This novel synthetic route features a nitroso Diels-Alder cycloaddition as key step. The total control of the stereoselectivity and the regioselectivity of the reaction, rarely described in the literature, have been specifically studied during this work. This study allows us to have a better understanding of this reaction. Two different approaches have been developed in this work. They both led to total control of the regioselectivity of this cycloaddition. Cycloadditions performed by reactions using a nitrosopyridine dienophile and catalyzed by a chiral source of copper allows the synthesis of cycloadducts precursor of azaspirocycles with a modest enantioselectivity. Cycloadditions using a chloronitroso chiral dienophile derived from xylose allowed the synthesis of oxaspiraniques precursors with enantioselective excess of at least 95%. The last approach was finally validated by the synthesis of various spiroethers and spirolactones through N-O bond cleavage an intramolecular cyclizations. Finally, the vinyl triflate function of the spirolactones and spiroethers was engaged in Suzuki couplings to introduce molecular diversity at a late stage allowing the synthesis of 9 different spiranic structures including 5 enantioenriched.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Nouvelles voies d'accès à des acides alpha-aminés énantioenrichis par mémoire de chiralité ou chiralité gelée

Les acides a-aminés non protéinogènes sont des composés riches d applications et peuvent donner accès à des composés possédant des propriétés biologiques intéressantes ou à des analogues de peptides. Ainsi, de nombreuses méthodes de synthèse asymétrique ont été développées. Parmi celles-ci, seulement quelques méthodes utilisent la chiralité d acides a -aminés tertiaires naturels pour accéder à des acides a -aminés quaternaires et il n existe que peu de synthèses asymétriques absolues d acides a -aminés tertiaires.Notre équipe a précédemment développé une méthode de synthèse d acides a-aminés quaternaires reposant sur le concept de la mémoire de chiralité. Cette méthode utilise la chiralité axiale d amides aromatiques tertiaires pour l alkylation stéréoselective d énolates d acides aminés. Lors de ma thèse, nous avons souhaité appliquer cette méthode d alkylation stéréosélective d énolate à d autres types de réaction tels que la réaction d aldolisation (utilisant un aldéhyde comme électrophile, et dans ce cas il est nécessaire de contrôler un second centre asymétrique), la réaction d arylation (utilisant un sel de diaryliodonium comme électrophile) ou à la synthèse totale des composés biologiques intéressants. Des résultats préliminaires encourageants obtenus dans des réactions d aldolisation (dans le cas avec du benzaldéhyde), d arylation ainsi que dans la synthèse du précurseur de la L-Méthyl DOPA seront présentés.D autre part, nous exposerons également la stratégie de synthèse des dérivés d acides a-aminés tertiaires et des aminoalcools, qui utilise le concept de la chiralité gelée. Cette méthode repose sur l emploi de la chiralité axiale dynamique des amides aromatiques tertiaires, qui est gelée dans un cristal chiral, et une réaction d alkylation stéréosélective d énolate conduisant à des acides aminés énantiomériquement enrichis. En effet, en partant de la glycine, nous avons réussi à trouver un composé de départ qui cristallise dans un groupe d espace chiral, qui donne donc des cristaux chiraux après la cristallisation. Après avoir trouvé des conditions optimales pour la réaction d allylation, plusieurs autres électrophiles ont été employés avec succès. Les produits alkylés sont obtenus avec des rendements allant jusqu à 80% et des excès énantiomériques allant jusqu à 96% sans utiliser d autre source de chiralité externe que celle du cristal. L ouverture de ces composés conduit à la formation des acides a-aminés tertiaires énantiomériquement enrichis. Il s agit donc d une synthèse asymétrique absolue d acides a-aminés.Non proteinogenic a-amino acids can lead to compounds which exhibit interesting biological properties, or peptides analogues. Numerous methods for asymmetric synthesis of these compounds have been developed. However, few examples have used the chirality of natural tertiary a-amino acids for the synthesis of quaternary a-amino acids, and few examples of asymmetric absolute synthesis to access to tertiary a -amino acids have been described so far. Our research group has previously developed a synthesis of enantioenriched quaternary a-amino acids, based on memory of chirality and using the axial chirality of tertiary aromatic amides for stereoselective alkylation of an enolate of an amino acid.This thesis focuses on expending this methodology to other type of reactions, for example, aldolisation reactions (using an aldehyde as electrophile, in this case it is necessary to control the second asymmetric center), arylation reactions (using a diaryliodonium salt as electrophile) or to the the total synthesis of compounds exhibiting interesting biological properties. Herein, we will show our preliminary results in aldolisation reactions (with benzaldehyde), in arylation reactions and also in the total synthesis of L-Methyl DOPA.On the other hand, we will also present an enantioselective synthesis of tertiary a-amino acids derivatives and of amino alcohols based on the principle of frozen chirality. The strategy uses the dynamic axial chirality of tertiary aromatic amides, which is frozen in chiral crystal, and a stereoselective alkylation reaction of enolate leads to enantioenriched a-amino acids. A compound synthesized from glycine has been finally selected to optimise the asymmetric allylation reaction. These optimales conditions were then successfully employed with various electrophiles. Alkylated products were obtained in yield up to 80% and enantiomeric excesses up to 96% using only chirality of crystal. The deprotection of alkylated products leads to the formation of enantienriched a-amino acids.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Réaction de nitroso Diels-Alder avec des diénophiles de type alpha-acyloxynitroso en présence d'acides de Lewis (application à la synthèse de pyrroles polysubstitués et à la synthèse des clavépictines A et B)

La cycloaddition de nitroso Diels-Alder entre un diénophile de type nitroso et un diène-1,3 permet la préparation de 3,6-dihydro-1,2-oxazines et a fait l objet de nombreuses applications en synthèse de composés naturels et/ou biologiquement actifs. Nous avons développé de nouveaux diénophiles de type a-acyloxynitroso, potentiellement activables en présence d un acide de Lewis. La réaction de cycloaddition en milieu anhydre entre cet a-acyloxynitroso et un diène-1,3 conduit à un hydroxycarbamate au lieu de la dihydrooxazine attendue. Une réaction de réduction de la liaison azote-oxygène se produit de façon surprenante dans le milieu réactionnel. La réaction réalisée en présence d un acide de Lewis permet d améliorer le rendement de la réaction ainsi que la reproductibilité des résultats. La même réaction effectuée dan l eau conduit, en revanche, à une dihydrooxazine. La réaction de cycloaddition dans l eau a été généralisée à divers diénes : cycliques, acycliques et fonctionnalisés. La réaction de coupure de la liaison azote oxygène que nous avons observée dans l eau nous a permis de développer une méthode de réduction de liaisons azote oxygène en conditions douces à l aide de composés carbonylés. Nous avons également mis au point une méthode de synthèse de pyrroles polysubstitués en trois étapes à partir des dihydrooxazines préparées par la réaction de cycloaddition dans l eau. Enfin, nous avons développé une approche synthétique des clavépictines A et B faisant intervenir comme étape clé une réaction de transposition de cycle catalysée par des complexes carbéniques de ruthénium.We have developed a-acyloxynitroso as a new type of reactive dienophile in the nitroso Diels-Alder cycloaddition. a-Acyloxynitrosos are conveniently synthesized from the corresponding oxime in good yield. The cycloaddition with a 1,3-diene and 0 or 20 mol% of a Lewis acid lead to an hydroxycarbamate instead of the expected dihydrooxazine resulting formally from the N-O bond.We have studied the nitroso Diels-Alder cycloaddition of a-acyloxynitroso dienophile in aqueous medium.Under these conditions, the cycloaddition reaction led exclusively to the cycloadduct. Various 1,3-dienes were evaluated under optimized conditions, the corresponding dihydrooxazines were obtained in good yield Among the different strategies known for the elaboration of dihydrooxazines by nitroso Diels-Alder cycloaddition, this methodology presents the advantage of being flexible, allowing a straightforward access to dihydrooxazine in aqueous medium or the corresponding N-O bond cleaved product in anhydrous solvent. Finally, we have exploited the cycloadducts obtained in these previous studies in the synthesis of polysubstituted pyrroles. These cycloadducts can be viewed as latent pyrroles : N-O bond cleavage followed by oxydation reaction of the resulting hydroxycarbamate lead to polysubstituted pyrroles. The application of this methodology to the synthesis of clavepictine, a secondary metabolite of the Bermudian tunicate Clavelina picta is currently underway, using as key steps the cycloaddition of an acetoxynitroso dienophile in water followed by a ring rearrangement metathesis.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Utilisation des amides aromatiques tertiaires pour la synthèse d'acides alpha-aminés quaternaires énantiomériquement enrichis par mémoire de chiralité

Les acides alpha-aminés quaternaires permettent l accès à des composés et des analogues peptidiques présentant des propriétés biologiques intéressantes. Il existe de nombreuses méthodes de synthèses asymétriques de ces composés, mais peu se servent de la chiralité du réactif de départ. Kawabata et Fuji ont utilisé le principe de la mémoire de chiralité pour synthétiser des dérivés d acides alpha-aminés alpha-méthylés et des acides alpha-aminés quaternaires cycliques énantiomériquements enrichis. Cette thèse décrit l élaboration d une nouvelle méthode de synthèse d acides alpha-aminés quaternaires, non limitée à la méthylation, et qui utilise le principe de la mémoire de chiralité. Cette méthode repose sur l emploi de la chiralité axiale d amides aromatiques tertiaires pour alkyler de façon stéréosélective un intermédiaire énolate. La conception de cette méthode a été effectuée en utilisant la L-valine comme acide aminé de départ. Différents amides aromatiques tertiaires ont été étudiés, ceci a conduit à la sélection d un composé pour l optimisation de la réaction de méthylation asymétrique. Après avoir trouvé les conditions optimales, plusieurs autres électrophiles ont été employés avec succès. Des études RMN et des calculs DFT ont été menés afin de comprendre l origine de la stéréosélectivité observée. La méthode a été étendue à la L-leucine, la L-alanine, la L-méthionine, la L-phénylalanine et la L-isoleucine. La stratégie décrite dans cette thèse a permis d obtenir en trois étapes (plus une étape de cristallisation) la (S)-alpha-méthylvaline (Rdt=35%, ee=94%), l acide (S)-alpha-isopropylaspartique (Rdt=53%, ee>99%) et l acide (R)-alpha-méthylaspartique (Rdt=42%, ee>99%).Quaternary alpha-amino acids can lead to compounds and peptides analogues which exhibit interesting biological properties. Numerous procedures for the asymmetric synthesis of these compounds exist, but few use the starting material s chirality. Among them, Kawabata and Fuji have developed a new strategy, based on the memory of chirality principle, to synthesise enantioenriched alpha-methylated alpha-amino acids and cyclic quaternary alpha-amino acids derivatives. This thesis describes a new enantioselective synthesis of quaternary alpha-amino acids, non-limited to methylation, and based on the memory of chirality principle. The strategy uses the axial chirality of tertiary aromatic amides for the stereoselective alkylation of an enolate intermediate. The procedure has been developed with L-valine as the starting amino acid. Various tertiary aromatic amides have been studied, and one compound has been finally selected to optimise the asymmetric methylation reaction. Optimal conditions have been found, and then successfully employed with other electrophiles. NMR studies and DFT calculations have been carried out to determine the origin of the observed stereoselectivity. This method has been extended starting from L-leucine, L-alanine, L-methionine, L-phenylalanine and L-isoleucine.The strategy described in this thesis allowed a three step access (with a crystallisation step) to (S)-alpha-methylvaline (yield=35%, ee=94%), (S)-alpha-isopropylaspartic acid (yield=53%, ee>99%) and (R)-alpha-methylaspartic acid (yield=42%, ee>99%).ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Nouvelle méthode de synthèse d'acides b,g-diaminés énantiomériquement purs (application à la synthèse d'aminopyrrolidines)

Les acides b,g-diaminés appartiennent à la classe des 1,2-diamines. Ils apparaissent comme motif structural dans des produits naturels et comme intermédiaires dans la synthèse de diverses molécules biologiquement actives.L objet de cette thèse est l élaboration d une nouvelle méthode de synthèse d acides b,g-diaminés énantiomériquement purs. La stratégie envisagée utilise comme produit de départ un acide a-aminé et repose sur une séquence réaction de Blaise / réduction diastéréosélective.La préparation d a-aminonitriles convenablement protégés, substrats de la réaction de Blaise, a d abord été réalisée à partir d acides a-aminés en conservant le centre asymétrique de départ. Ensuite, la réaction de Blaise permet d obtenir des (Z)-g-amino-b-énaminoesters dans des conditions non racémisantes. Cette réaction se montre très efficace et générale avec de bons rendements. Plusieurs méthodes de réduction diastéréosélective de ces énaminoesters ont été étudiées : métaux dissous, hydrures et hydrogénation catalytique. La stratégie a donc été validée sur 5 acides a-aminés fonctionnalisés et 2 non fonctionnalisés.Enfin, cette séquence synthétique donne accès à des 3-aminopyrrolidines énantiomériquement pures. Une synthèse totale stéréosélective du némonapride, agent antipsychotique, a été effectuée en 9 étapes avec un rendement global de 16%.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Bioinspired Divergent Oxidative Cyclization of Strictosidine and Vincoside Derivatives: Second Generation Enantioselective Total Synthesis of (–)-Cymoside

We report our second generation synthesis of (–)-cymoside as well as the formation of a new hexacyclic-fused furo[3,2-b]indoline framework. After a Pictet-Spengler condensation between secologanin tetraacetate and tryptamine, the course of the cyclization of the 7-hydroxyindolenine intermediate generated by oxidation with an oxaziridine, depends on the stereochemistry of the 3-position. The 3-(S)-strictosidine stereochemistry delivered efficiently the scaffold of cymoside via intramolecular coupling with the C16-C17 enol ether, while the 3-(R)-vincoside stereochemistry directed towards the reaction with the C18-C19 terminal alkene and the formation of the unexpected caged compound.</p

Bioinspired Divergent Oxidative Cyclization from Strictosidine and Vincoside Derivatives: Second Generation Total Synthesis of Cymoside and Access to an Original Hexacyclic‐Fused Furo[3,2‐b]indoline

International audienceWe report our second generation synthesis of (-)-cymoside as well as the formation of a new hexacyclic-fused furo[3,2-b]indoline framework. After a Pictet-Spengler condensation between secologanin tetraacetate and tryptamine, the course of the cyclization of the 7-hydroxyindolenine intermediate generated by oxidation with an oxaziridine, depends on the stereochemistry of the 3-position. The 3-(S)-strictosidine stereochemistry delivered efficiently the scaffold of cymoside via intramolecular coupling with the C16-C17 enol ether, while the 3-(R)-vincoside stereochemistry directed towards the reaction with the C18-C19 terminal alkene and the formation of the unexpected caged compound