Intraveneuze toediening van natriumnitriet aan gezonde proefpersonen in enkelvoudige, opklimmende doseringen

De mens wordt in toenemende mate, via de voeding, blootgesteld aan nitraat. De toxiciteit van nitraat is laag. In het lichaam vindt echter omzetting plaats van nitraat in nitriet in het proximale deel van de tractus digestivus. Nitriet is toxischer dan nitraat. Bij evaluatie van de gezondheidsrisico's van nitraat moet dan ook rekening worden gehouden met de omzetting in nitriet en de orale biobeschikbaarheid en toxiciteit van nitriet in het lichaam. De planning was om een orale biobeschikbaarheidsstudie van nitriet uit te voeren. Nitriet wordt in het bloed echter snel omgezet in nitraat onder de vorming van methemoglobine. Vanwege de snelle eliminatie van nitriet zijn dan ook relatief hoge nitriet doseringen nodig om de biobeschikbaarheid te bepalen. Vanwege de door nitriet geinduceerde bloeddrukverlaging en methemoglobine vorming zijn er echter grenzen aan de hoeveelheid nitriet die nog veilig kan worden toegediend tijdens een biobeschikbaarheidsstudie. De geplande biobeschikbaarheidsstudie werd daarom voorafgegaan door een pilot-studie waarin aan 3 proefpersonen opklimmende, intraveneuze doseringen van natriumnitriet gegeven werden. Het doel was om de maximale dosis te vinden die nog veilig aan proefpersonen kan worden toegediend, te weten, een dosis die ongeveer 10-15% methemoglobine induceert. Geconcludeerd kan worden dat een dosis van 0.12 mmol NaNO2 per mmol Hemoglobine (tussen 290 en 370 mg natriumnitriet), waarbij 10.8% metHb werd geinduceerd, de hoogste, nog veilige, natriumnitriet dosis is voor proefpersonen.There is widespread concern about exposure to nitrate from dietary sources and its potential risk to human health. The toxicity of nitrate is low. However, in the proximal part of the gastro-intestinal tract, part of the nitrate is converted to nitrite, a more toxic compound. In considering the health risks of ingested nitrate it is, therefore, important to take into account the formation, oral bioavailability and toxicity of nitrite. A healthy volunteer study was planned to investigate the oral bioavailability of nitrite from an aqueous solution. However, in blood nitrite is rapidly oxidized by hemoglobin to yield methemoglobin and nitrate. Calculating the oral bioavailability of nitrite from the plasma nitrite concentration is hampered and requires a substantial nitrite dose to be administered to healthy volunteers. Because of the vasodilating and methemoglobin inducing potential of nitrite there are limitations to the nitrite dose which can safely be administered to volunteers in a bioavailability study. The bioavailability study was preceded by a single , intravenous, ascending dose study to investigate the maximum nitrite dose which can safely be administered in vivo; i.e. inducing approximately 10 to 15% metHb. This study demonstrates that a sodium nitrite dose of 0.12 mmol NaNO2 per mmol Hb (between 290 and 370 mg) and inducing approximately 10.8% methemoglobin in the blood, is the maximum tolerated dose for adult volunteers.IGBGZ

Een pilot-studie naar de kinetiek van nitraat en nitriet na een orale dosis natriumnitraat aan gezonde vrijwilligers, zowel bij normale als bij kunstmatig verhoogde maagsap pH

Door de afdeling Medische Toxicologie van het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC) van het RIVM is een pilot-studie uitgevoerd naar de kinetiek van nitraat en nitriet na een orale dosis van 10 mg natriumnitraat per kg lichaamsgewicht aan acht gezonde vrijwilligers ( vier mannen en vier vrouwen). Natriumnitraat is toegediend bij normale en kunstmatig verhoogde maagsap pH. De maagsap pH is verhoogd door inname van 40 mg omeprazol per dag gedurende 15 dagen voor de toediening van natriumnitraat. Het was een open, gerandomiseerde, twee-perioden crossover studie ; in een periode werd alleen natriumnitraat toegediend en in de andere periode werd omeprazol ingenomen voor de natriumnitraat-blootstelling. De bloeddruk en het methemoglobinepercentage werden respectievelijk gedurende 3,5 uur en 10 uur na de blootstelling aan natriumnitraat gemeten. Net voor de toediening van natriumnitraat werd de bacteriele groei en de pH van het maagsap bepaald. De maagsap pH werd continue gemeten tot 3 uur na de natriumnitraat-blootstelling. Maagsap, plasma en speeksel monsters werden over een periode van 24 uur verzameld. Gedurende 10 uur na natriumnitraat-blootstelling werd alle geproduceerde urine verzameld en monsters ervan werden bewaard. In alle monsters werden nitraat en nitrietconcentraties bepaald. Geen vrijwilliger meldde bijwerking die toegeschreven konden worden aan natriumnitraat. De bloeddruk en het methemoglobine percentage werden niet beinvloed door natriumnitraat. De maagsap pH was positief gecorreleerd met omeprazolbehandeling, terwijl het aantal nitraat reducerende bacterien hiermee niet positief correleerde. De nitrietconcentratie in maagsap was desondanks 6 keer verhoogd na natriumnitraat gecombineerd met omeprazoltoediening ten opzichte van de toediening van alleen natriumnitraat. Nitraat werd snel geabsorbeerd: de concentratie in het plasma steeg al binnen 10 minuten na natriumnitraat-dosering. De halfwaardetijd van nitraat in plasma was ongeveer 6,5 uur. De nitrietconcentraties in plasma werden niet beinvloed door natriumnitraat blootstelling. De cumulatieve nitraatexcretie in speeksel over een periode van 24 uur na de blootstelling was 28% van de toegediende nitraat dosis. 8% van de nitraat dosis werd in speeksel omgezet in nitriet. Ongeveer 70% van het toegediende nitraat werd binnen 10 uur uitgescheiden in de urine. Behandeling met omeprazol had geen invloed op de nitraatconcentraties in plasma, speeksel en maagsap en ook niet op de nitrietconcentraties in plasma en speeksel, het methemoglobinepercentage in bloed en de bloeddruk. Omeprazol lijkt dus geen effect te hebben op de systemische blootstelling aan nitraat en nitriet na een orale dosis van 10 mg natriumnitraat per kg lichaamsgewicht.In an open, two-period crossover study, eight healthy volunteers, (four men and four women) received a single oral dose of 10 mg sodium nitrate per kg body weight (i.e. twice the ADI) after preceding treatment with omeprazole (to increase gastric pH) and without omeprazole treatment. Serial samples of gastric juice, plasma, saliva and urine were collected and analyzed for nitrate and nitrite. The percentage of methaemoglobin in blood was also determined. No adverse effects were reported. The amount of nitrite formed in the saliva expressed as a percentage of the nitrate dose ingested was 8%. The nitrite concentration in gastric juice was increased approximately 6-fold after administration of sodium nitrate preceded by omeprazole treatment. However, omeprazole treatment had no significant effect on the nitrate levels of plasma, saliva and gastric juice, and the nitrite levels in plasma and saliva, and the blood methaemoglobin concentration. Thus omeprazole treatment (e.g. increased gastric pH) seems to have no significant effect on the systemic exposure to nitrate and nitrite after an oral dose of 10 mg sodium nitrate per kg body weight.HIGB/VV

Risicobeoordeling van nitraat: Wiskundige modellering nitrietvorming in de mens en zijn toepassing bij de risicoschatting van nitraat

De huidige risicoschatting van de blootstelling van de mens aan nitraat is gebaseerd op de evaluatie van dierexperimenteel onderzoek bij de rat. Deze procedure verdient heroverweging . Bij de mens, maar niet bij de rat, wordt nitraat door bacteriele fermentatie in het speeksel omgezet in nitriet. Aangezien nitriet veel toxischer is dan nitraat kan een relatief geringe nitraat => nitriet omzetting leiden tot dominantie van nitriettoxiciteit over nitraattoxiciteit. De vorming van nitriet uit nitraat dient derhalve in beschouwing genomen worden bij de risicobeoordeling van de blootsteling van de mens aan nitraat. De vorming van nitriet uit nitraat in het speeksel van de mens is het resultaat van een gecompliceerd proces. Bij dit proces spelen de opname van nitraat uit voedsel of drinkwater, het vermogen van de mens om zelf nitraat aan te maken, de secretie van nitraat uit het bloed naar het speeksel, het metabolisme van nitraat tot nitriet in het speeksel en de terugvorming van nitraat uit nitriet in het bloed een rol. Om de nitrietbelasting van de mens na blootstelling aan nitraat te evalueren zijn deze processen opgenomen in een humaan toxicokinetisch model voor nitraat en nitriet. Dit model is m.b.v. experimenteel onderzoek met humane vrijwilligers (Spiegelhalder et al., 1976 ; Wagner et al., 1983 ; Shapiro et al., Kortboyer et al., 1995) gecalibreerd. Het model berekende dat de endogene vorming van nitraat in volwassen gemiddeld 121 mg per dag bedraagt. Tevens berekende het model dat 32-60% van oraal opgenomen nitraat vanuit het bloed in speeksel wordt uigescheiden. Van deze hoeveelheid wordt 13-22% omgezet in nitriet. De berekende nitraat => nitriet conversiefactor zou 7-9% bedragen. De door het model berekende dagelijkse nitriet belasting na eenmalige of herhaalde (een dosis per 24 uur ) blootsteling van de mens aan nitraat op het niveau van zijn Acceptable Daily Intake (ADI, 3.65 mg nitraat/kg/dag), werd volgens de berekening voor 31-41% veroorzaakt door de endogene synthese van nitraat. Geconcludeerd kan worden dat de risicoschatting van de blootstelling van de mens aan nitraat gebaseerd moet worden op de hierop volgende nitrietbelasting en nitriettoxiciteit. Een methode om de risicoschatting van nitraat m.b.v. het toxicokinetische model te verbeteren wordt besproken.The current risk assessment of the human exposure to nitrate is based on the evaluation of nitrate toxicity in the rat. This procedure, however, needs reconsideration. For, in man nitrite is formed by bacterial fermentation of nitrate secreted from blood into saliva. This process is absent in the rat. As nitrite is more toxic than nitrate, the formation of nitrite may easily lead to dominance of nitrite toxicity in man, a nitrate => conversion in the order of 2% already leading to this effect. The formation of nitrite out of ingested nitrate therefore should be incorporated in the risk assessment of human nitrate exposure. The formation of nitrite in man consists of a complicated mechanism involving the uptake of nitrate from food and/or drinking water, the capacity of man to endogenously synthesize nitrite, the secretion of nitrate from blood to saliva, the metabolism of nitrate to nitrite by bacteria present in saliva and the reconversion of nitrite to nitrite. These processes were incorporated in a human toxicokinetic model for nitrate and nitrite. Data on the toxicokinetics of nitrate and nitrite in human volunteers were used to calibrate the model. The model calculated that the average adult synthesizes 121 mg nitrate per day. The model furthermore calculated that 32-60% of orally administered nitrate is secreted from blood to saliva and that 13-22% of the salivary nitrate is metabolized to nitrite. The nitrate => nitrite conversion in man was determined at 7-9%. The model was also used to estimate the formation of nitrite in the average adult after single and repeated (one dose every 24 hr) nitrate exposure at the level of its Acceptable Daily Intake (ADI, 3.65 mg nitrate/kg/day). This calculation resulted in a human nitrite exposure of 0.27-0.36 mg/kg/day. This exposure, which significantly exceeds the ADI for nitrite (0.06 mg/kg/day), was estimated to originate for 31-41% from endogenously synthesized nitrate. It can be concluded that the risk assessment of human nitrate exposure should be based on the toxicological evaluation of the amount of nitrite formed out of ingested nitrate. The application of the model for the improvement of the human risk assessment of nitrate is discussed.IG

Methemoglobine vorming door nitriet: dosis-effect relatie in vitro

Dit rapport beschrijft de resultaten van een in vitro experiment naar het methemoglobine inducerende vermogen van nitriet in humaan bloed. Er werd gebruik gemaakt van verse, gehepariniseerde, veneuze bloedmonsters. Tien natriumnitriet doseringen, in een molaire verhouding, nitriet : hemoglobine, tussen 0.01 en 0.15, werden getest. Elk experiment werd in triplo uitgevoerd. De bloedmonsters werden op een temperatuur van 37 graden Celsius gehouden. De hemoglobineconcentratie, het percentage methemoglobine en de pH van het bloed werden gedurende 2 uur op vaste tijdstippen gemeten. Geen van de bloedmonsters toonde zichtbare hemolyse van het plasma na afloop van het experiment. Er werden methemoglobine percentages tot 24% geinduceerd. Er werd een lineaire relatie gevonden tussen de natriumnitriet doses en het maximale methemoglobine percentage dat werd bereikt. De lineaire regressie analyse toonde een gecorrigeerde R exp.2 > 0.99 (p=0.0001). De verhouding, natriumnitriet doses : maximaal geinduceerde hoeveelheid methemogobine in het bloedmonster, was ongeveer 0.7 voor elke dosering.This report describes the results of an in vitro experiment, investigating the methemoglobin inducing potential of nitrite in human blood. Fresh, heparinized, venous blood samples were used for the experiment. Ten sodium nitrite doses, with a molar ratio of nitrite to hemoglobin ranging between 0.01 and 0.15, were studied. Each sodium nitrite dose was tested in triplicate. During the experiment the blood was maintained at 37 degrees Celsius. The hemoglobin concentration, the percentage of methemoglobin and the pH of the blood were determined at timed intervals, for two hours following the start of the experiment. None of the blood samples showed visible hemolysis of the plasma after completing the experiment. Methemoglobin levels up to 24% were induced. A linear relationship was established between the nitrite dose and the maximum methemoglobin level that was induced in the blood. Linear regression analyses showed an adjusted R exp. 2 of > 0.99 (p=0.0001). The molar ratio of the nitrite dose to the maximum amount of methemoglobin that was induced at t-max, was approximately 0.7 at all dose levels.IGBGZ

Een haalbaarheidsstudie naar de orale biobeschikbaarheid van nitraat uit groenten onderzocht in proefpersonen

Humane blootstelling aan nitraat vindt voornamelijk plaats via groenten en drinkwater. De dagelijkse inname van nitraat via de voeding is veelvuldig onderzocht. Echter, alleen nitraat dat wordt geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal geeft aanleiding tot toxiciteit. Op het moment zijn er geen gegevens beschikbaar over de biobeschikbaarheid van nitraat uit groenten. Als de biobeschikbaarheid van nitraat uit groenten laag is dan heeft dat consequenties voor de risico evaluatie van nitraat-blootstelling. Het huidige onderzoek werd uitgevoerd om de haalbaarheid van een biobeschikbaarheids-studie van nitraat uit groenten, uitgevoerd in gezonde proefpersonen, te onderzoeken. De procedures voor de bereiding van een batch sla, spinazie en rode bieten, waarin nitraat homogeen verdeeld is, werden onderzocht. Daarnaast kregen 6 proefpersonen ofwel 300 gram rode bieten (573 mg nitraat), ofwel 300 gram sla (742 mg nitraat) ofwel 300 gram spinazie (537 mg nitraat) te eten. Na inname van de groenten werd frequent bloed afgenomen voor de bepaling van het nitraatgehalte. Dit onderzoek laat zien dat het nitraat uit alle drie de groenten snel wordt opgenomen uit het maag-darmkanaal. Binnen 1 tot 1.5 uur werd de maximale nitraat concentratie in het plasma bereikt. De waargenomen, maximale plasma nitraat concentraties varieerden tussen 21.3 en 43.7 mg/kg.The major source of human nitrate exposure comes from vegetables and drinking water. Several studies were performed to estimate the total daily dietary nitrate intake. However, only nitrate that is absorbed from the gastro-intestinal tract may contribute to the toxicity of nitrate in the body. At present no data are available on the bioavailability of nitrate from vegetables. A low bioavailability of nitrate from vegetables may have implications for the risk analyses of nitrate exposure. The present experiment was carried out to study the feasibility of a healthy volunteer study on the bioavailability of nitrate from vegetables. The procedures for the preparation of beetroot, lettuce and spinach were studied. Secondly, plasma samples were drawn from 6 adult volunteers after administration of a single oral dose of either 300 gram beetroot (573 mg nitrate), 300 gram lettuce (742 mg nitrate) or 300 gram spinach (537 mg nitrate). This study demonstrates that the nitrate in all three vegetables is rapidly absorbed from the gastro-intestinal tract. Maximum plasma nitrate concentrations, ranging between 21.3 and 43.7 mg/kg, were reached after 1 to 1.5 hours.IGBGZ

De orale biobeschikbaarheid van nitraat uit groenten onderzocht in gezonde vrijwilligers

De grootste bron van nitraatblootstelling is groente. In verschillende onderzoeken is de totale dagelijkse nitraatinname geschat op basis van het nitraatgehalte in voedsel en drinkwater. Echter alleen het nitraat dat door het maagdarmkanaal wordt geabsorbeerd zou kunnen bijdragen aan de toxiciteit van nitraat. Op dit moment zijn er geen gegevens beschikbaar over de biobeschikbaarheid van nitraat uit groente. Daarom is dit onderzoek uitgevoerd om de biobeschikbaarheid van nitraat uit frequent geconsumeerde nitraatrijke groenten te evalueren. In een crossover design kregen 12 vrijwilligers toegediend: 365 mg nitraat intraveneus en 300 gram spinazie, sla en rode bieten met respectievelijk 564 mg, 1013 mg en 643 mg nitraat toegediend. Plasmamonsters om nitraatconcentraties te bepalen, werden afgenomen om de biobeschikbaarheid van nitraat uit groenten te berekenen. De biobeschikbaarheid met correctie voor de endogene nitraatproductie was voor spinazie 98% plus minus 12%, voor sla 113% plus minus 14% en voor bieten 106% 4 15%. De biobeschikbaarheid zonder correctie voor de endogene nitraatproductie was voor spinazie 91% plus minus 10%, voor sla 89% plus minus 13% en voor bieten 93% plus minus 12%. Er kan worden geconcludeerd, dat de biobeschikbaarheid van nitraat uit de onderzochte groenten zeer hoog is.The major source of human nitrate exposure comes from vegetables. Several studies were performed to estimate the total daily dietary nitrate intake based on the nitrate contents of food and drinking water. However, only nitrate that is absorbed from the gastro-intestinal tract may contribute to the toxicity of nitrate in the body. At present no data are available on the bioavailability of nitrate from vegetables. Therefore the present study was performed to evaluate the oral bioavailability of nitrate from frequently consumed nitrate-rich vegetables. In a crossover design 12 participants were administered 365 mg nitrate intravenously and 300 grams of spinach, lettuce and beetroot with, respectively, 564 mg, 1013 mg and 643 mg nitrate. Plasma samples were collected to determine the nitrate concentration so as to calculate the bioavailability of nitrate from the vegetables. Correcting for the endogenous nitrate production, the oral bioavailability of nitrate (mean plusminus 15%) was revealed to be 98% (plusminus 12%) for spinach, 113% (plusminus 14%) for lettuce and 106% (plusminus 15% for beetroot. When the endogenous nitrate production was not taken into account, the bioavailability was 91% (plusmunis 10%) for spinach, 89% (plusminus 13%) for lettuce and 93% (plusminus 12%) for beetroot. From these results, the oral bioavailability of nitrate from spinach, lettuce and beetroot is concluded to be very high.GZBInspectie V en

Bepaling van histamine en 1-methylhistamine in humaan plasma met behulp van hoge-druk vloeistofchromatografie en fluorescentie detectie

Voor de bepaling van histamine en 1-methylhistamine (=Nt-methylhistamine=histamine metaboliet) in humaanplasma is de vloeistofchromatografische methode gebruikt. De uit het plasma geextraheerde histaminen werden met behulp van fluorescamine gederivatiseerd tot fluorescerende verbindingen. De derivaten werden met behulp van HPLC gescheiden op een octadecylsilica-kolom met als eluens een mengsel van 25 mM fosfaatbuffer (pH=9.1)/ acetronitril. De derivaten werden met behulp van een fluorescentiedetector gedetecteerd. De binnen laboratorium reproduceerbaarheid varieerde voor histamine tussen 52-7% (n=2) binnen het concentratiegebied van 1.7-24.7 mug/l en dat voor het 1-methylhistamine varieerde van 86-41% (n=2) binnen het concentratiegebied van 1.4-20.4 mug/l. Deze waarden waren voor histamine acceptabel maar te hoog voor het kwantitatief bepalen van 1-methylhistamine.This report describes a method for the determination of histamine and 1-methylhistamine (=Nt-methylhistamine) in samples of human plasma. The analytes were extracted from the sample using a cation-exchange solid-phase extraction cartridge and derivatized to fluorescense compounds with fluorescamine. The derivatives were detected using a fluorescence detection. The standard curve for histamine was linear within the range of 1.7-24.7 mug/l and for 1-methylhistamine within the range of 1.4-20.4 mug/l. The within-laboratory reproducibility for histamine varied from 52-7% (n=2) for the concentration range of 1.7-24.7 mug/l. The within-laboratory reproducibility for 1-methylhistamine varied from 86-41% (n=2) for the concentration range of 1.4-20.4 mug/l. These values were acceptable for histamine but too high for accurate quantification of 1-methylhistamine.IG

De orale biobeschikbaarheid van nitraat uit groenten onderzocht in gezonde vrijwilligers

The major source of human nitrate exposure comes from vegetables. Several studies were performed to estimate the total daily dietary nitrate intake based on the nitrate contents of food and drinking water. However, only nitrate that is absorbed from the gastro-intestinal tract may contribute to the toxicity of nitrate in the body. At present no data are available on the bioavailability of nitrate from vegetables. Therefore the present study was performed to evaluate the oral bioavailability of nitrate from frequently consumed nitrate-rich vegetables. In a crossover design 12 participants were administered 365 mg nitrate intravenously and 300 grams of spinach, lettuce and beetroot with, respectively, 564 mg, 1013 mg and 643 mg nitrate. Plasma samples were collected to determine the nitrate concentration so as to calculate the bioavailability of nitrate from the vegetables. Correcting for the endogenous nitrate production, the oral bioavailability of nitrate (mean plusminus 15%) was revealed to be 98% (plusminus 12%) for spinach, 113% (plusminus 14%) for lettuce and 106% (plusminus 15% for beetroot. When the endogenous nitrate production was not taken into account, the bioavailability was 91% (plusmunis 10%) for spinach, 89% (plusminus 13%) for lettuce and 93% (plusminus 12%) for beetroot. From these results, the oral bioavailability of nitrate from spinach, lettuce and beetroot is concluded to be very high.De grootste bron van nitraatblootstelling is groente. In verschillende onderzoeken is de totale dagelijkse nitraatinname geschat op basis van het nitraatgehalte in voedsel en drinkwater. Echter alleen het nitraat dat door het maagdarmkanaal wordt geabsorbeerd zou kunnen bijdragen aan de toxiciteit van nitraat. Op dit moment zijn er geen gegevens beschikbaar over de biobeschikbaarheid van nitraat uit groente. Daarom is dit onderzoek uitgevoerd om de biobeschikbaarheid van nitraat uit frequent geconsumeerde nitraatrijke groenten te evalueren. In een crossover design kregen 12 vrijwilligers toegediend: 365 mg nitraat intraveneus en 300 gram spinazie, sla en rode bieten met respectievelijk 564 mg, 1013 mg en 643 mg nitraat toegediend. Plasmamonsters om nitraatconcentraties te bepalen, werden afgenomen om de biobeschikbaarheid van nitraat uit groenten te berekenen. De biobeschikbaarheid met correctie voor de endogene nitraatproductie was voor spinazie 98% plus minus 12%, voor sla 113% plus minus 14% en voor bieten 106% 4 15%. De biobeschikbaarheid zonder correctie voor de endogene nitraatproductie was voor spinazie 91% plus minus 10%, voor sla 89% plus minus 13% en voor bieten 93% plus minus 12%. Er kan worden geconcludeerd, dat de biobeschikbaarheid van nitraat uit de onderzochte groenten zeer hoog is

De orale biobeschikbaarheid van natriumnitriet onderzocht in gezonde proefpersonen

Het nitraat-gehalte in drinkwater en voedingsmiddelen dreigt steeds verder toe te nemen in West-Europese landen. De toxiciteit van nitraat is laag. In het eerste deel van het maag-darmkanaal wordt echter een deel van het nitraat omgezet in nitriet, dat meer toxisch is. Het nitriet dat gevormd wordt kan alleen aanleiding geven tot systemische toxiciteit als het wordt geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal. De orale biobeschikbaarheid van natriumnitriet werd daarom onderzocht in gezonde proefpersonen. De studie had een open, 3-weg gekruisde en gerandomiseerde proefopzet. Aan 9 proefpersonen werden 2 enkelvoudige, orale doseringen en een enkelvoudige, intraveneuze dosering van natriumnitriet toegediend. Gedurende 24 uur na doseren werden, op regelmatige tijdstippen, plasma monsters verzameld voor nitraat/nitriet analyse. Deze studie toont aan dat, onder nuchtere omstandigheden 90-95% van het nitriet wordt geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal. Nitriet wordt snel uit het plasma geklaard met een terminale halfwaarde-tijd van ongeveer 30 minuten.Nitrate levels in food products and drinking water tend to increase continuously in Western Countries. The toxicity of nitrate is low. However, in the proximal part of the intestinal tract, part of the nitrate is converted to nitrite, a more toxic compound. This nitrite can only induce systemic toxicity in the case it is absorbed from the gastro-intestinal tract. The oral bioavailability of sodium nitrite was, therefore, determined in healthy adult volunteers. The study was designed as a single dose, open, randomized, three way cross-over study in which 9 volunteers received 2 single oral doses of sodium nitrite and one intravenous sodium nitrite dose, with a wash out period of 7 days between the treatments. At timed intervals, plasma samples were collected until 24 hours post-dose and analysed for the nitrate and nitrite content. This study demonstrates that, after an overnight fast, 90 to 95% of orally ingested sodium nitrite is absorbed from the gastro-intestinal tract. Nitrite rapidly disappeared from the plasma with an elimination half-life of approximately 30 minutes.IGBGZ

Onderzoek naar de effecten van histamine op gezonde vrijwilligers en histamine-intolerante patienten

In een dubbelblinde placebo gecontroleerde, vergelijkende studie werd aan 16 histamine intolerante patienten en aan 16 gezonde proefpersonen histamine toegediend. Het doel van de studie was het ontwikkelen van een relatief simpele en betrouwbare test voor het stellen van de diagnose histamine-intolerantie onder de aanname dat histamine-intolerante patienten, gastro-intestinaal, een reletief tekort aan het enzym diamine oxidase (DAO) hebben. Histamine werd zowel intracutaan als oraal toegediend. Bijwerkingen werden geregistreerd, de bloeddruk gemeten en bloed en urine verzameld. In het bloed werd de concentratie histamine en methylhistamine gemeten. In de urine werden N-methyl-imidazol-azijnzuur en N-methylhistamine bepaald. Noch intracutane toediening van histamine, noch orale toediening van histamine kan vooralsnog gebruikt worden als valide test om histamine-intolerantie te diagnostiseren, aangezien voor geen enkele parameter significante verschillen zijn gevonden tussen patienten en vrijwilligers.A study, designed as a double-blind placebo controlled comparative study, has been performed in order to investigate the difference in reaction to intracutaneously and orally administered histamine between patients and healthy volunteers based on the assumption that histamine-intolerant patients have a relative shortage of the enzyme diamine-oxidase (DAO). Several parameters were determined in patients and compared to those in healthy volunteers. No statistical significant differences were found between patients and healthy volunteers after intracutaneous and oral administration of histamine. It can, therefore, be concluded that neither intracutaneous nor oral administration of histamine can as yet be used as a valid test to diagnose histamine-intolerance.HIGBUU/vakgroep Dermatologie-Allergologie en vakgroep Reanimatie en Toxicologie van de Universiteit Utrech