Mitophagy: a selective form of autophagy that participates in hemopoyetic cell homeostasis

Fil: Kornblihtt, Laura Inés.Fil: Cavaliere, Victoria.Fil: Blanco, Guillermo Armando C.

Increased levels of plasma interleukin-6 soluble receptor in patients with essential thrombocythemia

Background and Objectives. The pathogenesis of essential thrombocythemia (ET), a disease characterized by megakaryocyte hyperplasia and persistent thrombocytosis, is not completely clarified. Interleukin-6 (IL-6), one of the cytokines related to megakaryocytic development, exerts its effect through binding to a cell surface receptor, IL-6Ra, and a signal transducing unit, gp130. Interestingly, the soluble form of the IL-6Ra, IL-6sR, is an agonist for IL-6 activity. In order to evaluate the possible participation of IL-6sR in ET we measured its levels in plasma, platelets and in the supernatant of a mononuclear cell culture. We also evaluated IL-6R on leukocyte membrane and IL-6R/IL-6sR mRNA expression in mononuclear cells. Design and Methods. Fifty-five patients with ET were evaluated. IL-6sR and IL-6 were measured by an ELISA technique. Mononuclear cells were cultured for 48 hr and IL-6sR released into the supernatant was measured. IL-6R on leukocyte surfaces was evaluated by flow cytometry. IL-6R and IL-6sR mRNA levels were assessed by semi-quantitative reverse transcription polymerase chain reaction. Results. Plasma IL-6sR levels were increased while intraplatelet levels were low in untreated ET patients. Plasma levels decreased during treatment. Non-stimulated mononuclear cells from ET patients released greater amounts of IL-6sR than did cells from normal controls in 48-hour culture. No abnormality was found in IL-6R or IL-6sR mRNA expression by mononuclear ET cells. IL-6R on leukocyte surfaces was normal. Interpretations and Conclusions. Increased plasma IL-6sR levels might have a role in the abnormal megakaryocytic proliferation seen in ET patients, while platelets and mononuclear cells could be the source of the above-mentioned high levels of plasma IL6sR.Fil: Marta, Rosana Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; ArgentinaFil: Goette, Nora Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; ArgentinaFil: Lev, Paola Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; ArgentinaFil: Heller, Paula Graciela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; ArgentinaFil: Kornblihtt, Laura Inés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Vassallu, Patricia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Glembotski, Ana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Pirola, Carlos José. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; ArgentinaFil: Molinas, Felisa Concepción. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentin

Increased levels of plasma interleukin-6 soluble receptor in patients with essential thrombocythemia

Background and Objectives. The pathogenesis of essential thrombocythemia (ET), a disease characterized by megakaryocyte hyperplasia and persistent thrombocytosis, is not completely clarified. Interleukin-6 (IL-6), one of the cytokines related to megakaryocytic development, exerts its effect through binding to a cell surface receptor, IL-6Ra, and a signal transducing unit, gp130. Interestingly, the soluble form of the IL-6Ra, IL-6sR, is an agonist for IL-6 activity. In order to evaluate the possible participation of IL-6sR in ET we measured its levels in plasma, platelets and in the supernatant of a mononuclear cell culture. We also evaluated IL-6R on leukocyte membrane and IL-6R/IL-6sR mRNA expression in mononuclear cells. Design and Methods. Fifty-five patients with ET were evaluated. IL-6sR and IL-6 were measured by an ELISA technique. Mononuclear cells were cultured for 48 hr and IL-6sR released into the supernatant was measured. IL-6R on leukocyte surfaces was evaluated by flow cytometry. IL-6R and IL-6sR mRNA levels were assessed by semi-quantitative reverse transcription polymerase chain reaction. Results. Plasma IL-6sR levels were increased while intraplatelet levels were low in untreated ET patients. Plasma levels decreased during treatment. Non-stimulated mononuclear cells from ET patients released greater amounts of IL-6sR than did cells from normal controls in 48-hour culture. No abnormality was found in IL-6R or IL-6sR mRNA expression by mononuclear ET cells. IL-6R on leukocyte surfaces was normal. Interpretations and Conclusions. Increased plasma IL-6sR levels might have a role in the abnormal megakaryocytic proliferation seen in ET patients, while platelets and mononuclear cells could be the source of the above-mentioned high levels of plasma IL6sR.Fil: Marta, Rosana Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; ArgentinaFil: Goette, Nora Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; ArgentinaFil: Lev, Paola Roxana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; ArgentinaFil: Heller, Paula Graciela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; ArgentinaFil: Kornblihtt, Laura Inés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Vassallu, Patricia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Glembotski, Ana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Pirola, Carlos José. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; ArgentinaFil: Molinas, Felisa Concepción. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentin

Influence of cytogenetic and molecular findings on prognosis and response to treatment of patients with acute myeloid leukemia

La mayoría de las determinaciones moleculares detalladas según la ELN2017 resultan de difícil acceso en nuestro medio y el cariotipo mantiene su importancia al indicar el tratamiento de los pacientes con leucemia mieloide aguda. Nuestro objetivo fue evaluar la influencia del cariotipo y de los hallazgos moleculares disponibles en relación a la supervivencia global (SG) y respuesta al tratamiento. Se realizó un análisis retrospectivo de 688 pacientes (pertenecientes a 11 instituciones, diagnosticados entre ene-13/jun-19), de los cuales 592 (86%) fueron evaluables. Los 196 pacientes (p) con cariotipo alterado, 104 (55%) vinculables a síndromes mielodisplásicos, mostraron una distribución heterogénea según los nueve sistemas aplicados (adverso: rango 47%-CECOG-SWOG-MDACC hasta 99%-Keating). La mayoría de los sistemas fueron útiles para predecir SG, con superioridad para el definido por CECOG-SWOG-MDACC (intermedio 10 m vs adverso 6 m, HR1,6 p=0,007) y entre aquéllos que recibieron un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) (intermedio no alcanzada-NA vs adverso 14,5 m, HR2,5 p=0,053). En cuanto al tratamiento con agentes hipometilantes en 1ª línea (N 41, a fin de homogeneizar), excluyendo o no a los que recibieron TCPH (N 4), ninguno fue útil para diferenciar SG (9 m), tasas de remisiones completas (RC) ni mejor respuesta. Al evaluar quimioterapia, los sistemas CECOG-SWOG-MDACC y ELN2010 fueron los mejores predictores censurando (13 vs 8 m, p=0,023 y 15 vs 8 m, p=0,018) o no hasta el TCPH (p=0,009 y p=0,005). Sin embargo, sólo el primero fue útil para diferenciar tasas de RC (51/70, 73% vs 28/54, 52%, p=0,023). Finalmente, se compararon los hallazgos frente a la t(15;17) (N 77, SG NA) tomando la categorización del CECOG-SWOG-MDACC para los cariotipos alterados: CBF (N 65, SG NA) HR1,6 p=0,184; cariotipo-normal/NPM1+/FLT3- (N 26, SG NA) HR2,3, p=0,057; cariotipo-normal/NPM1-/FLT3- (N 102, SG 14 m) HR4,2, p<0,001; cariotipo-alterado/intermedio (N 101, 10 m) HR5,6, p<0,001; cariotipo-normal/NPM1-/FLT3+ (N 21, 9 m) HR6,1, p<0,001; cariotipo-alterado/adverso (N 88, 6 m) HR8,2, p<0,001 y cariotipo-normal/NPM1+/FLT3+ (N 12, SG 7 m) HR9,9, p<0,001 (CEPBA disponible en N 62, no evaluable). La mayoría de los riesgos se incrementaron al excluir los TCPH. Los resultados obtenidos comprueban el buen pronóstico de los pacientes con t(15;17), rearreglos CBF y de NPM1+ con cariotipo normal. Mientras que la detección de FLT3+ se asoció con un pronóstico adverso, independiente de NPM1+. El sistema definido por el CECOG-SWOG-MDACC, el cual considera de mal pronóstico a los cariotipos complejos y -5/-7, es el que mejor refleja los parámetros evaluados. Sin embargo, las alteraciones recomendadas por la ELN2010 reord3q, 5q-, t(6;9); 11q23v y 17p-, también influirían en la SG frente al tratamiento con quimioterapia en 1ª línea.The ELN2017 stratification has proved useful in predicting the outcome for acute myeloid leukemia (AML). However, some molecular determinations detailed are limited in use in our media and the karyotype remains an important factor regarding therapy. Our aim was to evaluate the predictive capacity of different cytogenetic and molecular findings on the outcome of patients with AML. Data was informative in 592 patients (pt) (from a retrospective cohort of 688 pt diagnosed in 11 Argentine centers between Jan/13-Jun/19). The overall survival (OS) concerning genetic data was different: t(15;17), 77 pt, not reached (NR); CBF rearrangements, 65 pt, NR; normal karyotype, 254 pt, 13 m, and abnormal karyotype, 196 pt, 8 m; p<0.001. Regarding normal karyotype, combined data according to the ELN2010 showed differences in the outcome: NPM1+/FLT3-, 26 pt, NR; NPM1-/FLT3- , 102 pt, 14 m; NPM1-/FLT3+, 21 pt, 9 m; NPM1+/ FLT3+, 12 pt, 7 m; p=0.025 (CEPBA available 62 pt, no evaluable). Adverse karyotypes were heterogeneously distributed among 9 systems: 47% CECOG-SWOGMDACC to 99% Keating-classification, and 104 (55%) with changes related to myelodysplastic syndromes. The CECOG-SWOG-MDACC showed superiority to differentiate between intermediate vs adverse for OS (10 vs 6 m, p=0.004; HR1.6, p=0.007, Cox’s regression) and, in the limit, for those who undergone hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) (NA vs 15 m, p=0.033; HR 2.5, p=0.053). Regarding hypomethylating agents (41 pt) as first line therapy none was useful to differentiate OS (9 m), complete remission (CR) or best response. When chemotherapy was evaluated, the CECOG-SWOG-MDACC and ELN2010 were similar censoring (13 vs 8 m, p=0.023 and 15 vs 8 m, p=0.018) or not censoring at HSCT (14 vs 8 m, p=0.009, and 16 vs 8 m, p=0.005). However, only the first one made a difference in CR rates (73% vs 52%, p=0.023), with a tendency for any therapy (p=0.057). Finally, all findings were compared, selecting t(15;17) as reference and applying the CECOGSWOG-MDACC: CBF HR1.6 p=0.184; normal karyotype NPM1+/FLT3- HR2.3, p=0.057; normal karyotype NPM1-/FLT3- HR4.2, p<0.001; intermediate HR5.6, p<0.001; normal karyotype NPM1-/ FLT3+ HR6.1, p<0.001; normal karyotype NPM1+/ FLT3+ HR9.9, p<0.001, and adverse HR8.2, p<0.001. These HRs increased when excluding HSCT, especially for FLT3+. Our results are in agreement with the favorable outcome of t(15;17), CBF rearrangement and NPM1+/FLT3- in those with normal karyotype, whereas FLT3+ was an adverse finding. Complex karyotypes, -5 and -7, according CECOG-SWOGMDACC, were associated with shorter OS and lower CR. However, when rearr3q, 5q-, t(6;9), 11q23v and 17p- were also included, according to ELN2010, they account for a shorter OS in those treated with chemotherapyFil: Belli, Carolina Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Correa, Walter A.. Hospital Italiano; Argentina. Hospital Italiano de La Plata; ArgentinaFil: Gonzalez, Natalia Jacqueline. Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Hospital General de Agudos Carlos Durand; ArgentinaFil: Ferrari, Luciana. Fundación Para Combatir la Leucemia; ArgentinaFil: Dick, Hernán. Hospital Italiano de La Plata; ArgentinaFil: Cranco, Santiago. Instituto Alexander Fleming.; Argentina. Hospital Pediatrico Alexander Fleming; ArgentinaFil: Moirano, María. Provincia de Buenos Aires. Hospital Interzonal General de Agudos Gral. San Martín; ArgentinaFil: Rapan, Leticia. Sanatorio “Sagrado Corazón”; ArgentinaFil: Oliveira, Natalia. Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas; ArgentinaFil: Kornblihtt, Laura Inés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; ArgentinaFil: Suero, Alejandro. Unidad Asistencial "Dr. César Milstein"; ArgentinaFil: Navickas, Alicia. Provincia de Buenos Aires. Ministerio de Salud. Hospital Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor Carlos Kirchner Samic; ArgentinaFil: Gimenez Conca, Alberto. Hospital Italiano; Argentin

Prognostic impact of bone marrow fibrosis in primary myelodysplastic syndromes

La mielofibrosis (MF) se observa en el 10-20% de los pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD). Su presencia es reconocida como un hallazgo histológico adverso asociado a curso agresivo, fallo medular temprano, sobrevida acortada y evolución leucémica.El objetivo fue examinar la influencia de la MF (MF ≥1) en la sobrevida global (SG) y su asociacióncon variables clínicas e histopatológicas.Se identificaron 468 pacientes con SMD incluidos en el Registro Argentino de SMD de 2007 a 2017.La mediana de SG del subgrupo MF ≥1 fue de 20,1 meses (IC 95%: 10,1-30,0) versus 67,6 meses (IC95% 45,1-90,3) del subgrupo MF-0 (p2 (HR 2,07, 95% IC 1,44-2,96; p5% (HR 2,94,IC 95% 2,06-4,20; p3 (HR 2,17; IC 95%: 1,48-3,19;p1000 ug/L (OR 3,41; p= 0,006) y la localización eritroide atípica (OR 2,65; p=0,004) se asociaron significativamente con la presencia de MF ≥1.Los resultados destacan la presencia de MF ≥1 como un factor pronóstico adverso para la supervivencia en SMD, asociado con hiperferritinemia y alteración de la localización de la progenie eritroide en la MO.Myelofibrosis (MF) is observed in 10-20% of patients with myelodysplastic syndrome (MDS). The presence of MF has been recognized as an adverse histological finding associated with an aggressive course including early bone marrow (BM) failure, shortened survival and leukemic evolution. The aim of this study was to examine the influence of the myelofibrosis (MF ≥1) in the overall survival (OS) and its association with clinical and histopathologic variables. We identified 468 MDS patients who were included in the Argentinian Registry of MDS from 2007 to 2017. The median OS for the MF≥1 subgroup was 20.1 months (95% CI 10.1-30.0) versus 67.6 months (95% CI 45.1-90.3) for the MF-0 subgroup (p2 (HR 2.07, 95% CI 1.44-2.96; p5% (HR 2.94, 95% CI 2.06-4.20; p3 (HR 2.17, 95% CI 1.48- 3.19; p 1000 ug/L (OR 3.41; p=0.006) and the atypical erythroid localization (OR 2.65; p=0.004) were significantly associated with the presence of MF ≥1. Our results highlight the presence of any grade of myelofibrosis as an independent adverse prognostic factor for survival in MDS, associated with higher ferritin level and abnormal erythroid localization in the BM.Fil: Russo, Maria Florencia. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Interzonal General de Agudos Paroissien (higa Paroissien); ArgentinaFil: Belli, Carolina Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Enrico, Alicia. Hospital Italiano de La Plata; ArgentinaFil: Arbelbide, Jorge. Hospital Italiano; ArgentinaFil: Narbaitz, Marina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: de Dios Soler, Marcela. Hospital Municipal de Oncologia Maria Curie ; Gobierno de la Ciudad Autonoma de Buenos Aires;Fil: Garcia Rivello, Hernan Jorge. Hospital Italiano; ArgentinaFil: Martin, Carlos. Hospital Italiano de La Plata; ArgentinaFil: Iastrebner, Marcelo. Sanatorio Sagrado Corazón; ArgentinaFil: Gonzalez, Jacqueline. Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Hospital General de Agudos Carlos Durand; ArgentinaFil: Rosenhain, Mariana. Hospital General de Agudos Dr. Enrique Tornú; ArgentinaFil: Alfonso, Graciela. Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas; ArgentinaFil: Kornblihtt, Laura Inés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; ArgentinaFil: Perusini, Agustina. Hospital Italiano; ArgentinaFil: Lazzarino, Carolina. Gobierno de la Provincia de Buenos Aires. Hospital Interzonal General de Agudos Paroissien (higa Paroissien); Argentin

Síndromes linfoproliferativos crónicos

El objetivo de la presente guía es confeccionar pautas de diagnóstico y tratamiento de los síndromes linfoproliferativos, teniendo en cuenta las recomendaciones de expertos así como las publicaciones internacionales relacionadas al tema, la disponibilidad de recursos locales y la experiencia de los especialistas convocados. La misma contempla: establecer pautas diagnósticas, clasificar y establecer factores pronósticos, unificar recomendaciones terapéuticas y contribuir a la toma de decisiones terapéuticas.Fil: Bezares, Raimundo F.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Dr. Teodoro Álvarez"; ArgentinaFil: Bistmas, Alicia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; ArgentinaFil: Borge, Mercedes. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Cabrejo, María del Rosario. Sanatorio Méndez; ArgentinaFil: Custidiano, Rosario. Instituto Alexander Fleming.; ArgentinaFil: Dupont, Juan. Centro de Educaciones Médicas e Investigación Clínica "Norberto Quirno"; ArgentinaFil: Ferini, Gonzalo. Hospital Italiano; ArgentinaFil: Fernandez Grecco, Horacio. No especifíca;Fil: Gamberale, Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Giordano, Mirta Nilda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Kornblihtt, Laura Inés. Hospital de Clínicas, Uba; ArgentinaFil: Kruss, Mariana. Hospital Italiano; ArgentinaFil: Miroli, Augusto. Hospital Italiano; ArgentinaFil: Pavlovsky, Miguel A.. Fundación Para Combatir la Leucemia; ArgentinaFil: Riveros, Dardo Alberto. Centro de Educaciones Médicas e Investigación Clínica "Norberto Quirno"; ArgentinaFil: Rodríguez, Cecilia. Gobierno de la Provincia de Cordoba. Hospital de Clinicas.; ArgentinaFil: Slavutsky, Irma Rosa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Targeting mitophagy in combined therapies of haematological malignancies

Mitophagy is a selective form of autophagy that eliminates mitochondria, and ispart of a larger network of mitochondrial quality control processes that respond tomitochondrial damage. Treatment of haematological malignancies often involves drugs thatultimately cause cell death by mitochondrial injury and initiation of apoptosis. Thus,mitophagy is a potential cause of resistance to anticancer drugs that target the mitochondria(mitocans). Since mitophagy is integrated to mitochondrial biogenesis, mitochondrial fissionand fusion, the bioenergetics profile and metabolic reprogramming of tumour cells, theblockage of mitophagy may not be sufficient to overcome resistance. In addition, themitochondrial unfolded protein response and the outer mitochondrial membrane associateddegradation have extensive crosstalk with mitophagy, and advanced forms of neoplasmswill require targeting both systems. Proteasome inhibitors and vinca alkaloids target manyof the critical steps involved in resistance to mitocans, while inducers of mitochondrialturnover (biogenesis and mitophagy) like valproic acid have a variable effect depending onmetabolic reprograming and the activity of oxidative phosphorylation of tumour cells. Herewe discuss the mechanisms of mitophagy and its associated mechanisms, and discuss itsapplication to the rationale of targeted combined therapies of low and high-grade B-cellneoplasms.Fil: Kornblihtt, Laura Inés. No especifíca;Fil: Carreras, Maria Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín. Laboratorio de Metabolismo del Oxígeno; ArgentinaFil: Blanco, Guillermo Armando C.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; Argentin

Prognostic Implications of Cytogenetic Features in Myelodysplastic Syndromes

Myelodysplastic Syndromes (MDS) are a heterogeneous group of hematological diseases characterized by refractory cytopenia(s) and variable risk of leukemic progression. Cytogenetic analysis is important in day-to-day clinical practice helping to define subgroups of MDS patients who share similarities in the course of the disease. There are recurring aberrations affecting chromosomes 5, 7, 8, and 20. While all of them do not suggest a therapeutic approach, their presence has been considered as a risk indicator since the original international prognostic scoring system (IPSS) was published. The most recent cytogenetic stratifications tried to find the prognostic significance of less frequent alterations which have been longer included in the intermediate group. Moreover, monitoring of karyotype changes is suggested to evaluate cytogenetic response to treatments and the acquisition of new aberrations associated to an unfavorable outcome. This review focuses on different cytogenetic risk stratifications that have been published during the past twenty years and the molecular background of the most relevant chromosomal findings.Fil: Belli, Carolina Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bestach, Yesica Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Kornblihtt, Laura Inés. Provincia de Buenos Aires. Hospital Interzonal General de Agudos Gral. San Martin; ArgentinaFil: Larripa, Irene Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Insertion (4;11)(q27;q24q21) in a patient with essential thrombocythemia with progression to myelofibrosis

We report a case of essential thrombocythemia (ET) in a 39-year-old woman who developed myelofibrosis at follow-up. The cytogenetic and fluorescence in situ hybridization analyses revealed a pathologic clone with the following previously unreported karyotype: 46,XX,ins(4;11)(q27;q24q21). We cannot conclude that the presence of this inverted insertion was associated with the overproduction of platelets, but documentation of more cases with chromosomal abnormalities and ET should lead to identifying different candidate genes involved in the neoplastic growth.Fil: Gargallo, Patricia Martha. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Hagemeijer, Anne. Catholic University of Leuven. Center for Human Genetics; BélgicaFil: Vassallu, Patricia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; ArgentinaFil: Kornblihtt, Laura Inés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; ArgentinaFil: Heller, Paula Graciela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; ArgentinaFil: Molinas, Felisa Concepción. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; ArgentinaFil: Larripa, Irene Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentin

Synergism of arsenic trioxide and MG132 in Raji cells attained by targeting BNIP3, autophagy, and mitochondria with low doses of valproic acid and vincristine

We previously demonstrated that arsenic trioxide (ATO) and proteasome inhibitor MG132 synergistically induced cell death in promonocytic leukaemia cell line U937 but were antagonistic in Burkitt’s lymphoma cell line Raji. Here we explore the role of autophagy, expression of BNIP3, and mitochondrial mass, in determining whether ATO and MG132 interaction can be shifted from antagonism to synergism in Raji cells. Treatment with ATO + MG132 increased the percentage of cells with collapsed mitochondrial membrane potential (MMP) in U937 cells, but had no effect in Raji cells. Mitochondria were found in cytoplasmic marginal location in U937 cells but at perinuclear location in Raji cells. ATO + MG132 increased mitochondrial mass in U937 cells but decreased it in Raji cells, while autophagy was increased in both cell lines. BNIP3 was expressed in U937 cells at cytoplasmic marginal locations and was hardly detected in Raji cells. Histone deacetylase (HDAC) inhibitor valproic acid (VPA) increased expression of BNIP3 in Raji cells at perinuclear locations. However antagonism between ATO and MG132 was increased in the presence of low doses of VPA. Addition of vincristine (VCR) blocked autophagy, while VPA + VCR treatment of Raji cells at sub-cytotoxic doses caused BNIP3 and mitochondria to redistribute to cytoplasmic peripheral location and increased mitochondrial mass. ATO + MG132 in the presence of subcytotoxic doses of VPA + VCR caused collapse of MMP in Raji cells, while interaction between ATO and MG132 shifted from antagonism to synergism. We conclude that synergism between ATO and MG132 was attained in Raji cells by disruption of the perinuclear mitochondrial cluster, blockage of selective autophagy of mitochondria (mitophagy) by VCR, increased mitochondrial mass, and upregulation of BNIP3 by VPA.Fil: Cavaliere, Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; ArgentinaFil: Lombardo, Tomás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; ArgentinaFil: Costantino, Susana Nora. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; ArgentinaFil: Kornblihtt, Laura Inés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; ArgentinaFil: Alvarez Carbonetto, Elida M. del C.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; ArgentinaFil: Blanco, Guillermo Armando C.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Estudios de la Inmunidad Humoral Prof. Ricardo A. Margni; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; Argentin