Stochastic characterization of strong ground motion and applications to structural response

This study addresses the problem of characterizing strong ground motion for the purpose of computing the dynamic response of structures to earthquakes. A new probabilistic ground motion model is proposed which can act as an interface between ground motion prediction studies and structural response studies. The model is capable of capturing, with at most nine parameters, all those features of the ground acceleration history which have an important influence on the dynamic response of linear and nonlinear structures, including the amplitude and frequency content nonstationarities of the shaking. Using a Bayesian probabilistic framework, a simple and effective statistical method is developed for extracting the "optimal" model from an actual accelerogram. The proposed ground motion model can be efficiently applied in simulations as well as analytical response and reliability studies of linear and inelastic structures. The random response of linear and nonlinear oscillators subjected to the proposed stochastic excitation is considered. The nonlinearity of the oscillator is accounted for by equivalent linearization. A formulation is developed which approximates the original lengthy expressions for the second-moment statistics of the transient response by much simpler expressions. The results provide insight into the characteristics of the nonstationary response and the effect of the ground motion nonstationarities. It is found that the temporal nonstationarity in the frequency content of the ground motion significantly influences the response of both linear and nonlinear structural models. Simulations are also used to study the sensitivity of inelastic structural response parameters to the details of the ground motion which are left "random" by the model. The results can also be used to provide a quantitative assessment of the expected structural damage associated with the ground motion described by the model

Optimal experimental design in structural dynamics.

Theoretical and computational issues arising in experimental design for model identification and parameter estimation in structural dynamics are addressed. The objective is to optimally locate sensors in a structure such that the resulting measured data are most informative for estimating the parameters of a family of mathematical model classes used for structural modeling. The information entropy, measuring the uncertainty in the parameters of a structural model class, is used as a performance measure of a sensor configuration. For a single model class, the optimal sensor location problem is formulated as an information entropy minimization problem. For model class selection and/or damage detection applications, the problem is formulated as a multi-objective optimization problem of finding the Pareto optimal sensor configurations that simultaneously minimize appropriately defined information entropy indices related to multiple model classes and/or probable damage scenarios. Asymptotic estimates for the information entropy, valid for large number of measured data, are presented that rigorously justify that the selection of the optimal experimental design can be based solely on the nominal structural model from a class, ignoring the details of the measured data that are not available in the experimental design stage. The effect of the measurement and model prediction error variances on the optimal sensor location design is examined. Finally, heuristic algorithms are proposed for constructing effective sensor configurations that are superior, in terms of accuracy and computational efficiency, to the sensor configurations provided by genetic algorithms

Synthesis and analysis of nonlinear, analog, ultra low power, Bernoulli cell based CytoMimetic circuits for biocomputation

A novel class of analog BioElectronics is introduced for the systematic implementation of ultra-low power microelectronic circuits, able to compute nonlinear biological dynamics. This class of circuits is termed ``CytoMimetic Circuits'', in an attempt to highlight their actual function, which is mimicking biological responses, as observed experimentally. Inspired by the ingenious Bernoulli Cell Formalism (BCF), which was originally formulated for the modular synthesis and analysis of linear, time-invariant, high-dynamic range, logarithmic filters, a new, modified mathematical framework has been conceived, termed Nonlinear Bernoulli Cell Formalism (NBCF), which forms the core mathematical framework, characterising the operation of CytoMimetic circuits. The proposed nonlinear, transistor-level mathematical formulation exploits the striking similarities existing between the NBCF and coupled ordinary differential equations, typically appearing in models of naturally encountered biochemical systems. The resulting continuous-time, continuous-value, low-power CytoMimetic electronic circuits succeed in simulating with good accuracy cellular and molecular dynamics and found to be in very good agreement with their biological counterparts. They usually occupy an area of a fraction of a square millimetre, while consuming between hundreds of nanowatts and few tenths of microwatts of power. The systematic nature of the NBCF led to the transformation of a wide variety of biochemical reactions into nonlinear Log-domain circuits, which span a large area of different biological model types. Moreover, a detailed analysis of the robustness and performance of the proposed circuit class is also included in this thesis. The robustness examination has been conducted via post-layout simulations of an indicative CytoMimetic circuit and also by providing fabrication-related variability simulations, obtained by means of analog Monte Carlo statistical analysis for each one of the proposed circuit topologies. Furthermore, a detailed mathematical analysis that is carefully addressing the effect of process-parameters and MOSFET geometric properties upon subthreshold translinear circuits has been conducted for the fundamental translinear blocks, CytoMimetic topologies are comprised of. Finally, an interesting sub-category of Neuromorphic circuits, the ``Log-Domain Silicon Synapses'' is presented and representative circuits are thoroughly analysed by a novel, generalised BC operator framework. This leads to the conclusion that the BC operator consists the heart of such Log-domain circuits, therefore, allows the establishment of a general class of BC-based silicon synaptic circuits, which includes most of the synaptic circuits, implemented so far in Log-domain.Open Acces

An interpretable wildfire spreading model for real-time predictions

Forest fires pose a natural threat with devastating social, environmental, and economic implications. The rapid and highly uncertain rate of spread of wildfires necessitates a trustworthy digital tool capable of providing real-time estimates of fire evolution and human interventions, while receiving continuous input from remote sensing. The current work aims at developing an interpretable, physics-based model that will serve as the core of such a tool. This model is constructed using easily understandable equations, incorporating a limited set of parameters that capture essential quantities and heat transport mechanisms. The simplicity of the model allows for effective utilization of data from sensory input, enabling optimal estimation of these parameters. In particular, simplified versions of combustion kinetics and mass/energy balances lead to a computationally inexpensive system of differential equations that provide the spatio-temporal evolution of temperature and flammables over a two-dimensional region. The model is validated by comparing its predictions and the effect of parameters such as flammable bulk density, moisture content, and wind speed, with benchmark results. Additionally, the model successfully captures the evolution of the firefront shape and its rate of spread in multiple directions

Zero-Sum Polymatrix Games: A Generalization of Minmax

We show that in zero-sum polymatrix games, a multiplayer generalization of two-person zero-sum games, Nash equilibria can be found efficiently with linear programming. We also show that the set of coarse correlated equilibria collapses to the set of Nash equilibria. In contrast, other important properties of two-person zero-sum games are not preserved: Nash equilibrium payoffs need not be unique, and Nash equilibrium strategies need not be exchangeable or max-min.National Science Foundation (U.S.) (CCF-0953960)National Science Foundation (U.S.) (CCF-1101491

Managing other people's money: an agency theory in financial management industry

We build an active asset management model to study the interplay between the career concerns of a manager and prevailing market conditions. We show that fund managers overinvest in market-neutral strategies, as these have a reputational benefit. This benefit is smaller in bull markets, when investors expect more managers to use high-beta strategies, making their performance less informative about their ability than in bear markets. Consequently, fund flows that follow high-beta strategies are less responsive to the fund's performance, and flow-performance sensitivity is higher in bear markets than in bull markets

Editorial:Omics and Systems Approaches to Study the Biology and Applications of Lactic Acid Bacteria

Editorial on the Research Topic Omics and Systems Approaches to Study the Biology and Applications of Lactic Acid Bacteri

Μελέτη της Βιολογίας του Πολλαπλού Μυελώματος: Διερεύνηση Κυτταρικών Πληθυσμών και η Προγνωστική Αξιοποίησή τους

Το πολλαπλούν μυέλωμα (ΠΜ) είναι μια αιματολογική κακοήθεια, η οποία χαρακτηρίζεται από συσσώρευση κακοήθων πλασματοκυττάρων στο μυελό των οστών (ΜΟ). Επιπρόσθετα με τις γενετικές ανωμαλίες οι οποίες εμφανίζονται στους κλώνους ΠΜ, τα πλασματοκύτταρα επηρεάζονται και από το μικροπεριβάλλον του καρκίνου. Αρκετές εργαστηριακές μελέτες έχουν καταδείξει υποσχόμενους παράγοντες, που όμως δεν έχουν οδηγήσει σε κλινικό όφελος. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε περιορισμούς κατά την ex vivo δοκιμή του φαρμάκου, η οποία πιθανώς να έχει γίνει χωρίς το μικροπεριβάλλον της νόσου, αλλά και την έλλειψη της προσομοίωσης της τρισδιάστατης αρχιτεκτονικής του περιβάλλοντος του ΜΟ. Συνεπώς, ο χαρακτηρισμός της αποτελεσματικότητας των νέων παραγόντων θεραπείας δεν θα πρέπει μόνο να εκτιμά την άμεση επίδρασή τους στα μυελωματικά κύτταρα, αλλά να λαμβάνει υπόψιν και το συνολικό μικροπεριβάλλον της νόσου. Βασικός σκοπός της διδακτορικής διατριβής είναι η μελέτη του μικροπεριβάλλοντος στο ΠΜ και η διερεύνηση των υποπληθυσμών που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο σε αυτό. Στο πλαίσιο αυτό, αρχικά διερευνήθηκαν τα υπάρχοντα μοντέλα μελέτης στο ΠΜ υπό το πρίσμα της κλινικής αξιοποίησης. Στη συνέχεια, έγινε de novo κατασκευή τρισδιάστατου ex vivo μοντέλου μελέτης με σκοπό τη διερεύνηση της προστατευτικής δράσης του μικροπεριβάλλοντος στα μυελωματικά κύτταρα υπό την επίδραση θεραπευτικών παραγόντων. Τέλος, με ευρεία ανοσοφαινοτύπηση σε δείγματα ΜΟ και περιφερικού αίματος (ΠΑ) ασθενών με ΠΜ, διευρύναμε την αναζήτηση υποπληθυσμών και αναζητήθηκαν συσχετίσεις με τις διαγνωστικές και θεραπευτικές πληροφορίες των ασθενών. Κατά τη διερεύνηση των δημοσιευμένων ex vivo μοντέλων μελέτης τέθηκαν κριτήρια τα οποία πληρούνταν στο σύνολό τους, ώστε το προτεινόμενο μοντέλο να θεωρείται ότι προσομοιάζει το μικροπεριβάλλον της νόσου, αλλά και να δύναται να αξιοποιηθεί κλινικά. Τελικώς επιλέχθηκαν 15 δημοσιεύσεις οι οποίες πληρούσαν όλα τα κριτήρια και περιλάμβαναν μοντέλα με ικριώματα γέλης, μοντέλα στερεών ικριωμάτων, μοντέλα βιοαντιδραστήρα, μοντέλα μικρορευστότητας (microfluidics) και μοντέλα με χρήση πειραματόζωων. Υπό αυτά τα δεδομένα αποφασίσθηκε η δοκιμή ικριωμάτων γέλης και στερεών ικριωμάτων. Για την πειραματική κατασκευή του ex vivo μοντέλου αξιοποιήθηκαν οι μυελωματικές κυτταρικές σειρές U266 και H929, ενώ με χρήση μεσεγχυματικών στρωματικών κυττάρων μυελικής προέλευσης (ΒΜ-MSCs) από ασθενείς με ΠΜ μοντελοποιήθηκε το μικροπεριβάλλον της νόσου. Οι θεραπευτικοί παράγοντες που επιλέχθηκαν ήταν η δοξορουβικίνη (ανθρακυκλίνη) και η βορτεζομίμπη (αναστολέας πρωτεασώματος). Αρχικά μελετήθηκε η ανάπτυξη των μυελωματικών κυτταρικών, η συγκέντρωση ημίσειας αναστολής του κυτταρικού πολλαπλασιασμού (IC50) από τους παράγοντες και έγινε απομόνωση και καλλιέργεια πρωτογενών ΒΜ-MSCs. Στη συνέχεια αξιολογήθηκαν μέθοδοι μέτρησης βιωσιμότητας των μυελωματικών κυττάρων, δηλαδή η μέθοδος ΜΤΤ, η κυτταρομετρία ροής, η οπτική μέτρηση και ο αλγόριθμος αναγνώρισης εικόνας. Ο αλγόριθμος αναγνώρισης εικόνας αναπτύχθηκε ειδικά για αυτή την εφαρμογή και με τη χρήση του καταμετρώνται τα κύτταρα που έχουν χρωσθεί με κυανούν του τρυπανίου. Συμπερασματικά, διαπιστώθηκε ότι ανάλογα με τις πειραματικές συνθήκες όλες οι μέθοδοι εκτίμησης της βιωσιμότητας των μυελωματικών κυττάρων μπορούν να αξιοποιηθούν κατά περίπτωση. Στη συνέχεια, επιχειρήθηκε η κατασκευή καλλιεργειών με χρήση υδρογέλης, αλλά λόγω δυσκολίας στη μέτρηση της βιωσιμότητας των συγκαλλιεργειών στα ικριώματα υδρογέλης, συνεχίσαμε την ανάπτυξη του μοντέλου με στερεά ικριώματα γαλακτικού οξέως (PLA). Τα ικριώματα PLA που χρησιμοποιήθηκαν είχαν δομή πλέγματος με μέγεθος πόρου από 60 έως 120 μΜ και τοποθετήθηκαν σε μικροπλάκες 96 φρεατίων. Mε χρήση συνεστιακής μικροσκοπίας και ηλεκτρονικής μικροσκοπίας σάρωσης διαπιστώθηκε ότι τα BM-MSCs αναπτύσσονται στα ικριώματα, εκτεινόμενα ανάμεσα στις ίνες του πλέγματος, επομένως μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν στο ex vivo μοντέλο. Έχοντας μελετήσει τα επιμέρους στοιχεία, το συνολικό ex vivo μοντέλο που περιλαμβάνει ικριώματα PLA, δοκιμάσθηκε με την κυτταρική σειρά H929 σε συγκαλλιέργεια με BM-MSCs και υπό την επίδραση βορτεζομίμπης, και σε όλους τους τύπους ικριωμάτων διαπιστώθηκε μεγαλύτερη βιωσιμότητα των μυελωματικών κυττάρων συγκριτικά με τη δισδιάστατη μονοκαλλιέργεια. Επεκτείνοντας τη μελέτη μας πέραν των μεσεγχυματικών κυττάρων, προχωρήσαμε σε ευρεία ανοσοφαινοτύπηση του μικροπεριβάλλοντος χρησιμοποιώντας κυτταρομετρία ροής. Εξετάσθηκε διεξοδικά το ανοσολογικό προφίλ 94 ασθενών με ΠΜ, διερευνώντας κυτταρικούς υποπληθυσμούς μεταξύ των οποίων τα Β και Τ λεμφοκύτταρα και τους υποπληθυσμούς τους, τα Tregs, τα ΝΚ κύτταρα, και τα κατασταλτικά κύτταρα μυελικής προέλευσης (MDSCs). Ταυτόχρονα, αξιοποιήθηκε η πληροφορία για την ύπαρξη ελάχιστης υπολειμματικής νόσου (ΕΥΝ), καθότι οι ασθενείς που συμπεριελήφθησαν στη μελέτη είχαν ελεγχθεί με κυτταρομετρία ροής επόμενης γενιάς για την παρουσία ΕΥΝ σύμφωνα με το πρωτόκολλο του EuroFlow. Επίσης, ελέγχθηκαν πιθανοί συσχετισμοί των υποπληθυσμών με τα διάφορα στάδια της νόσου, το κυτταρογενετικό προφίλ και την ανταπόκριση των ασθενών στην εισαγωγική θεραπεία. Από την αρχική ανάλυση σε δείγματα ΜΟ διαπιστώθηκε ότι η σύσταση του μικροπεριβάλλοντος του ΜΟ δεν εμφανίζει σημαντικές διαφορές στα διάφορα στάδια εξέλιξης του ΠΜ (MGUS, υφέρπον μυέλωμα, ΠΜ, πλασματοκυτταρική λευχαιμία και ΠΜ σε πλήρη ύφεση), ενώ το περιβάλλον του ΜΟ δεν αντικατοπτρίζει το περιβάλλον του ΠΑ σε ζεύγη δειγμάτων ΜΟ-ΠΑ των ίδιων ασθενών. Εξετάζοντας τις προγνωστικές πληροφορίες, βρέθηκε ότι το ανοσολογικό προφίλ διαφέρει στις διάφορες προγνωστικές ομάδες σύμφωνα με το διεθνές σύστημα σταδιοποίησης στο ΠΜ (ISS), αλλά και με το κυτταρογενετικό προφίλ. Στη συνέχεια, διερευνήθηκε η απάντηση στη θεραπευτική αντιμετώπιση και βρέθηκε ότι σχετίζεται με συγκεκριμένη ανοσολογική υπογραφή κατά τη διάγνωση, ενώ αναλύοντας το ανοσολογικό προφίλ του ΜΟ μετά τη θεραπεία, διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς αρνητικοί για την παρουσία ΕΥΝ, έχουν ξεχωριστή ανοσολογική υπογραφή. Τέλος, αναλύοντας το ΠΑ ασθενών κατά την πλήρη ύφεση, βρέθηκε ότι το ποσοστό των παρθένων και των δραστικών/δραστικών-μνήμης CD4+ T λεμφοκυττάρων σχετίζονται με αρνητική ΕΥΝ και επιπλέον, κατασκευάσαμε έναν υπολογιστικό αλγόριθμο, όπου με βάση την έκφραση αυτών των υποπληθυσμών σε ανεξάρτητη ομάδα 20 ασθενών, επιτεύχθηκε η πρόβλεψη της ΕΥΝ με ευαισθησία 86% και ειδικότητα 85%. Συνολικά, στο πλαίσιο αυτής της διατριβής κατασκευάστηκε ex vivo πλατφόρμα εξατομικευμένης εκτίμησης της ανταπόκρισης στη θεραπεία ασθενών με ΠΜ, η οποία δύναται να χρησιμοποιηθεί για περαιτέρω μελέτες και διερευνήθηκαν οι κυτταρικοί υποπληθυσμοί στο περιβάλλον της νόσου. Δείχθηκε ότι το ανοσολογικό μικροπεριβάλλον στο ΠΜ είναι δυναμικό και αποκτά διακριτά ανοσολογικά προφίλ στα διάφορα στάδια της νόσου όπως και στις διάφορες προγνωστικές ομαδοποιήσεις των ασθενών. Επιπλέον, αναδείχθηκε η ύπαρξη ανοσολογικής υπογραφής προγνωστικής αξίας, σχετιζόμενης με τη θεραπευτική ανταπόκριση και την παρουσία ΕΥΝ. Φαίνεται ότι η εξατομικευμένη ανάλυση του ανοσολογικού προφίλ στο ΠΜ μπορεί να συμβάλλει θετικά στη βελτιστοποίηση της θεραπευτικής διαδρομής των ασθενών.Multiple myeloma (MM) is a hematologic malignancy characterized by the accumulation of malignant plasma cells in the bone marrow (BM). In addition to genetic aberrations, plasma cells are heavily influenced by the BM microenvironment. Several candidate agents have been identified through the outcome of laboratory research, but their predictive value has shown minimal clinical benefit. This could be due to ex vivo drug testing restrictions, such as the exclusion of the disease microenvironment in the assays performed and the lack of the 3D BM-structure simulation. Thus, the efficacy of new therapeutic agents should not only evaluate their direct effect on myeloma cells but consider the overall microenvironment of the disease. The aim of this PhD thesis was to analyze the microenvironment in MM and to assess the relevant subpopulations that contribute to myeloma cell proliferation. Under the scope of evaluating current research in the field, we investigated existing MM models with clinical implications. Next, we constructed a de novo 3D model, aiming at the assessment of the protective effect of the microenvironment in MM cells following drug administration. Finally, utilizing deep immunophenotyping of BM and peripheral blood (PB) samples, we extended our research to the identification of the clinically and diagnostically most relevant subpopulations. Initially, we set a number of criteria that should be fully fulfilled in order to consider a MM model effective in simulating the BM microenvironment and possibly be utilized in the clinical setting. Eventually, 15 studies were selected which included models using gel scaffolds, solid scaffolds, bioreactors, microfluidics and animal models. After thorough examination and evaluation of the aforementioned models, we proceeded to the selection of gel and solid scaffolds for our experiments. For the set-up of the ex vivo model, we utilized the myeloma cell lines U266 and H929 and bone marrow-derived mesenchymal stromal cells (BM-MSCs) from MM patients to simulate the MM microenvironment. Doxorubicin (an anthracycline) and bortezomib (a proteasome inhibitor) were selected as therapeutic agents for testing. Initially, we assessed the culture of MM cell lines, calculated the IC50 values of the therapeutic agents and BM-MSCs were isolated and cultured from BM samples. We further tested and evaluated various viability assessment methods that were available in our lab, namely MTT, flow cytometry, manual optical count and an image recognition algorithm. The image recognition algorithm was developed specifically for the needs of this application and MM cell line counting was performed upon staining with trypan blue. In conclusion, depending on the experimental setup all methods for the assessment of myeloma cell viability can be utilized. Next, we used gel scaffolds for myeloma cell cultures, but due to unexpected hurdles in assessing viability of MM cells in co-cultures (MM cell lines with BM-MSCs), we decided to finally test solid scaffolds. Disk-shaped Poly-lactic acid (PLA) porous scaffolds, with pores ranging from 60 to 120 μΜ were used, placed at the bottom of 96-well plates. Confocal scanning microscopy and electron scanning microscopy were employed for the study of BM-MSC growth and adherence on PLA scaffolds, and it was shown that BM-MSCs can tightly adhere on the scaffold fibers and extend between the pore spaces. Having examined the individual items of the ex vivo model, we combined all elements in an experimental set-up that included coculture of H929 cells with BM-MSCs on PLA scaffolds, under bortezomib treatment. By assessing the viability of H929 cells, we found higher viability rates of MM cells in all scaffolds compared to 2D cultures. Extending our study beyond BM-MSCs, we proceeded to the deep immunophenotyping of the MM microenvironment using flow cytometry for the assessment of the immune profile of 94 MM patients. A wide panel of subpopulations were identified, including B and T lymphocytes and their subpopulations, Tregs, NK cells, and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). Additionally, minimal residual disease (MRD) assessment information was available, since patients’ samples included in this study have been also analyzed for MRD detection according to the EuroFlow next-generation flow cytometry MRD protocol. The detected subpopulations were examined for their possible correlation with disease stages, the cytogenetic profile and patients’ response to induction therapy. Our initial analyses of BM samples across different disease stages (MGUS, smoldering myeloma, MM, plasmacytic leukemia and MM in complete remission) revealed that there are minimal differences of the populations’ distribution. Also, by comparing paired PB and BM samples from the same patients, we found that the PB immune profile is not identical to that of the BM, thus BM samples cannot be substituted by liquid biopsy. Focusing on the diagnostic information of the patients, we found that the immune profile differs between different prognostic groups based on the International Staging System on MM (ISS) and the cytogenetic profile. Next, we investigated the immune profile at diagnosis in relation to response to therapy and found several population correlations, whereas patients achieving MRD negativity harbored a distinct immune signature after therapy. Lastly, our analysis focused on the PB of patients achieving complete response (CR) to therapy. Our results indicated that the relative frequencies of naïve and effector/effector memory CD4+ T cells were associated with MRD negativity. Based on this finding, we generated an algorithm for MRD prediction. By applying this algorithm to an independent cohort of 20 patients, the prediction of MRD status was achieved, with a sensitivity of 86% and a specificity of 85%. Overall, in the context of this PhD thesis, we generated an ex vivo platform which enables the evaluation of a personalized therapy for MM and can be utilized in further studies. Moreover, immune subsets of the disease’s microenvironment were assessed, showing that MM maintains an active microenvironmental profile, which differs across disease stages and prognostic groups by the expression of distinct immune signatures. The immune profiles are of prognostic significance in relation to response to therapy and MRD prediction. Personalized immune profiling of MM patients may positively contribute to the optimization of the selected therapeutic interventions on a personalized basis. Eventually, it may also lead to the improvement of the outcome of MM patients