Neuro- és citoprotektív mechanizmusok kutatása. = Studies on neuro- and cytoprotective mechanisms.

Az elmúlt négy évtized magyar gyógyszerkutatásának sikervegyületét, a (-)-deprenylt tanulmányoztuk a neuroprotektív hatás újabb lehetőségeinek feltárására. Vizsgáltuk a deprenyl-N-oxid képződését és farmakokinetikáját. Megállapítottuk, hogy a propargyl-csoporttal rendelkező deprenyl metabolit, a deprenyl-N-oxid nagy koncentrációban sem idéz elő apoptózist, ugyanakkor a belőle kis mennyiségben visszaalakuló deprenyl hatékonyan kivédheti az apoptotikus sejtpusztulást. A neurodegeneratív betegségek gyógykezelésére használt deprenylt p.o. adják 5-10 mg dózisban, melynek 75 %-a "first-pass" metabolizmust szenved. A szokványos dózisban parenterálisan adott (-)-deprenyl elkerülve a "first-pass" metabolizmust bénítja a MAO-A-t is és alkalmas antidepresszív hatás kiváltására. Ebből a szempontból a transzdermális vagy liposzóma készítmény tűnik előnyösebbnek. Az SSAO fiziológiai és pathofiziológiai szerepének megismerését hátráltatja egy szelektív, hatékony és emberi terápiában alkalmazható gátlószer hiánya. Duellinnel kezelt parkinsonos betegeken követtük az SSAO enzim aktivitását. A Duellin carbidopa komponense olyan tartós SSAO-gátolt állapotot hoz létre, mely alkalmas lehet különböző kórképekben az ok-okozat elemzésére. Kapilláris elektroforézis módszert dolgoztunk ki az oxidatív károsodást előidéző reaktív gyökök stabil végtermékeinek meghatározására. A módszer lehetővé teszi új targetek vizsgálatát, melyek szerepe fontosnak tűnik a neuroprotekció kialakulásában. | (-)-Deprenyl, the success compound of the Hungarian drug research in the last four decades, has been studied to reveal new ways of neuroprotection. Metabolic formation and pharmacokinetics of deprenyl-N-oxide have been clarified. This propargyl derivative does not induce apoptosis even at a high concentration, however its small portion is converted back to deprenyl, low concentration of which may prevent apoptotic cell death. Daily 5-10 mg oral deprenyl is used in neurodegenerative diseases, although 75% of the dose undergoes first pass metabolism, and only 25% reaches the systemic circulation. Similar dose of deprenyl given parenterally provides the inhibition of both monoamine oxidase A and B (because of its much less first pass metabolism), resulting in antidepressant effect. Transdermal or liposome formulations seem to be preferred. The lack of effective, selective SSAO inhibitor makes the elucidation of the physiological and pathophysiological role of the enzyme difficult. Serum SSAO activity in parkinsonian patients treated with Duellin was measured. As the hydrazine derivative carbidopa in Duellin provided long-term inhibition of SSAO, it could be used in further studies to clarify SSAO function. Capillary electrophoresis methods have been developed to measure the stable end-products of the cytotoxic reactive oxygen and nitrogen species. These methods allow the study of new targets in neuroprotection

A hormonális imprinting humán patológiai hatásainak modellezése állatkísérletekben = Model experiments of the human pathological effects of hormonal imprinting

A hormonális imprinting a központi idegrendszerre is hat, akár perinatálisan, akár későbbi érzékenységi időpontban történik meg. Endorfin imprinting csökkenti az agyi szerotonin szintet, ami befolyásolja az agresszivitást és szexuális magatartást és extrem módon megnöveli a nocistatin szintet, ami a fájdalomtűrésre lehet hatással. Perinatális szerotonin imprinting csökkenti a striatum szerotonin szintjét és növeli hímekben a szexuális aktivitást. Az immunsejtekben (fehérvérsejtek és hízósejtek) számos hormon van jelen. Az állatok neme befolyásolja a hormon tartalmat. Ujszülöttkori endorfin imprinting után a nőstények hízósejtjei kevesebb endorfint, szerotonint és EGF-et tartlmaztak. A késői terhességi korban bekövetkező endorfin imprinting immunsejt szerotonin és hisztaminra való hatása transzgenerációsan is követhető az F2 generációig. Közvetett imprinting is lehetséges, amennyiben stressz (elválasztási vagy felnőtt korban) vagy alkohol fogyasztás (terhesség vagy szoptatás alatt) maradandóan befolyásolja az immunsejtek hormon tartalmát. Egyes hormonok (szerotonin, hisztamin)a sejtmagban is jelen vannak. HDC-gén kiütött egerekben az immunsejtek szerotonin tartalma megnőtt, de a sejtmagból hiányzott. A kísérletek eredményeiből egy, az immunrendszerben jelen levő endokrin hálózatra is lehet következtetni. | Perinatal as well as later (at weaning or at adult age) hormonal imprinting influences also the central nervous system. Endorphin imprinting reduces the serotonin level of the brain, which influences the animals? aggressivity and sexual behavior and extremly elevates the nocistatin level which affects pain tolerance. Perinatal serotonin imprinting reduces the serotonin level of striatum and increases males? sexual activity. Immune cells (white blood cells and mast cells) contain numerous hormones. There are differences in the hormone contents of males and females. After neonatal endorphin imprinting females? mast cells contain less endorphin, serotonin and EGF. The effects of endorphin imprinting in late pregnancy on the serotonin and histamine concentration can be followed up to the second filial generation.There is also a possibility of indirect imprinting when stress (at weaning or in adult age) or alcohol consumption (during pregnancy or lactation) durably influence the hormone content of immune cells. Certain hormones (histamine and serotonin) are present also in the nucleus of mast cells. In HDC-KO mice the serotonin content of immune cells increases, however it was absent in the nucleus. Considering the results, an endocrine network inside the immune system can be surmized