Systemic inflammation predicts diastolic dysfunction in patients with sleep disordered breathing

Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) constitutes approximately half of all patients with heart failure and causes mortality similar to heart failure with reduced ejection fraction [1]. HFpEF is highly relevant as novel evidence-based therapies emerge but treatment options remain limited [1]. Diastolic dysfunction is a hallmark of HFpEF and is also very common in up to 80% of high-risk cardiovascular patients undergoing cardiac surgery [2]. Even without overt HFpEF, echocardiographic diastolic dysfunction is independently associated with increased mortality [3]. Another important characteristic of HFpEF is the frequent presence of comorbidities, with one of the most important being sleep disordered breathing (SDB). SDB affects over one billion patients in the general population and is highly prevalent in cardiovascular high-risk patients, which underscores its high socioeconomic relevance [4]. Interestingly, SDB patients frequently exhibit diastolic dysfunction [5]; however, the underlying mechanisms remain elusive thus far [6]. In this cross-sectional experimental study, we analysed the role of inflammation and fibrosis for diastolic dysfunction in cardiovascular high-risk patients stratified by the prevalence of SDB, which may provide a groundwork for future therapeutic strategies

Verbundforschungsbericht WEHAM-Szenarien: Stakeholderbeteiligung bei der Entwicklung und Bewertung von Waldbehandlungs- und Holzverwendungsszenarien

Die Ausgestaltung der Waldklimapolitik in Deutschland ist mit zahlreichen Interessenskonflikten verbunden und bedarf Entscheidungshilfen zu derzeitigen und künftigen Handlungsoptionen. Eine Entscheidungsgrundlage für Handlungsoptionen zur zukünftigen Waldbehandlung und Holzverwendung sind die Ergebnisse der aktuellen Bundeswaldinventur (BWI 2012) und die darauf auf-bauende Waldentwicklungs- und Holzaufkommensmodellierung (WEHAM). Das von Bund und Ländern unter Anhörung der Verbände entwickelte WEHAM-Basisszenario beinhaltet die derzeitigen und erwarteten ökonomischen und legislativen Rahmenbedingungen der Waldbewirtschaftung und bildet die unter diesen Voraussetzungen zukünftig erwartete Waldbewirtschaftung ab. Im Verbundforschungsprojekt WEHAM-Szenarien wurden alternative Waldbehandlungs- und Holzverwendungsszenarien in einem Beteiligungsprozess mit Stakeholdern entwickelt und diese in einer Nachhaltigkeitsbewertung evaluiert. Im Rahmen einer Online-Befragung wurden Stakeholder unter anderem zu ihren Ansprüchen an die zukünftige Waldnutzung und Holzverwendung befragt. Zusätzlich wurden in drei Stakeholder-Workshops mögliche Zielgrößen der Waldnutzung und Holz-verwendung konkretisiert und diskutiert und Nachhaltigkeitskriterien erarbeitet. Die auf dieser Basis erarbeiteten Szenarien und Nachhaltigkeitskriterien fokussieren auf den Nutzungskonflikt zwischen Holznutzung und Naturschutz im Wald.The development of forest climate policy in Germany is associated with numerous conflicts of interest and requires decision-making on present and future courses of action. One basis for decision-making on options for future forest management and wood use are the results of the current Federal Forest Inventory (BWI 2012) and subsequently the forest development and wood resource modeling (WEHAM). The WEHAM basic scenario, developed by the Federal Government and the Länder, with the consultation of associations, includes the present and expected economic and legislative framework conditions for forest management, and represents the forest management expected under these conditions in the future. In the joint research project WEHAM-Scenarios alternative forest management and timber use scenarios were developed in a stakeholder process and evaluated in a sustainability assessment. Within the scope of an online survey, stakeholders were interrogated among other things about their demands on future forest and timber use. In addition, target values and sustainability criteria for forest management and timber use were concretized and discussed within three stakeholder workshops. The scenarios and sustainability criteria developed on this basis focus on the conflict of use between wood use and nature conservation in the forest

Empagliflozin inhibits increased Na influx in atrial cardiomyocytes of patients with HFpEF

Aims Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) causes substantial morbidity and mortality. Importantly, atrial remodelling and atrial fibrillation are frequently observed in HFpEF. Sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) have recently been shown to improve clinical outcomes in HFpEF, and post-hoc analyses suggest atrial anti-arrhythmic effects. We tested if isolated human atrial cardiomyocytes from patients with HFpEF exhibit an increased Na influx, which is known to cause atrial arrhythmias, and if that is responsive to treatment with the SGTL2i empagliflozin. Methods and results Cardiomyocytes were isolated from atrial biopsies of 124 patients (82 with HFpEF) undergoing elective cardiac surgery. Na influx was measured with the Na-dye Asante Natrium Green–2 AM (ANG-2). Compared to patients without heart failure (NF), Na influx was doubled in HFpEF patients (NF vs. HFpEF: 0.21 ± 0.02 vs. 0.38 ± 0.04 mmol/L/min (N = 7 vs. 18); P = 0.0078). Moreover, late INa (measured via whole-cell patch clamp) was significantly increased in HFpEF compared to NF. Western blot and HDAC4 pulldown assay indicated a significant increase in CaMKII expression, CaMKII autophosphorylation, CaMKII activity, and CaMKIIdependent NaV1.5 phosphorylation in HFpEF compared to NF, whereas NaV1.5 protein and mRNA abundance remained unchanged. Consistently, increased Na influx was significantly reduced by treatment not only with the CaMKII inhibitor autocamtide- 2-related inhibitory peptide (AIP), late INa inhibitor tetrodotoxin (TTX) but also with sodium/hydrogen exchanger 1 (NHE1) inhibitor cariporide. Importantly, empagliflozin abolished both increased Na influx and late INa in HFpEF. Multivariate linear regression analysis, adjusting for important clinical confounders, revealed HFpEF to be an independent predictor for changes in Na handling in atrial cardiomyocytes. Conclusion We show for the first time increased Na influx in human atrial cardiomyocytes from HFpEF patients, partly due to increased late INa and enhanced NHE1-mediated Na influx. Empagliflozin inhibits Na influx and late INa, which could contribute to anti-arrhythmic effects in patients with HFpEF

Die räumliche Energieverbrauchskonfiguration (SEEC) und mögliche Anwendungen im Tiermodell der Arthritis

Die Aktivierung des Immunsystems im Kontext chronisch entzündlicher Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis ist energetisch betrachtet sehr kostspielig. Berechnungen haben gezeigt, dass das aktivierte Immunsystem einen geschätzten Energiebedarf von 2000-2200 kJ hat, was ca. 25 % des Grundumsatzes ausmacht. Dies beweist, dass die Energiebereitstellung genauestens reguliert werden muss, um Entzündungsreaktionen zu „nähren“ und Reparaturprozesse aufrecht zu erhalten (27). Die systemische Energieregulation dient der Speicherung energiereicher Substrate. Während der Inflammation muss eine Energieumverteilungsreaktion stattfinden, um das aktivierte Immunsystem zu unterstützen („Energy appeal reaction“). Der wichtigste Aspekt der zellulären Energieregulation ist die ATP-Synthese. Diese erfolgt über die Haupt-stoffwechselwege der Glykolyse, Proteolyse und β-Oxidation von Fettsäuren. Der Energieverbrauch und damit die ATP-Synthese kann über Messungen des Sauerstoff-verbrauchs realisiert werden. Der Energieverbrauch in einzelnen Organen zu verschiedenen Zeitpunkten wurde im Krankheitsverlauf der Arthritis bisher noch nicht untersucht und sollte im ersten Teil dieser Arbeit bestimmt werden. Dazu wurde eine neue Methode entwickelt („SEEC - spatial energy expenditure configuration“), die Organe mit gesteigertem Energiebedarf identifizieren sollte. Diese basiert auf der in vitro Messung des Sauerstoffverbrauchs in verschiedenen Organen und wurde bei gesunden, arthritischen und sympathektomierten DBA1/J Mäusen angewendet. Der Sauerstoffverbrauch wurde in Milz, Thymus, drainierenden Lymphknoten, Herz, Nebennieren, Leber, Niere, Gehirn, Darm, Schilddrüse und im umgebenden Fettgewebe der Lymphknoten im Verlauf der experimentellen Arthritis bis Tag 55 bestimmt. In arthritischen Lymphknoten und Milzen wurde ein deutlicher Anstieg des Sauerstoffverbrauchs, sowie der Organgewichte verglichen mit Kontrolltieren festgestellt. Obwohl die frühe Sympathektomie (SYX) die Arthritis milderte, konnte ein Anstieg des Sauerstoffverbrauchs und der Zellzahl beobachtet werden. Dies traf auch auf gesunde sympathektomierte Tiere zu und wurde als Zeichen der Retention von Lymphozyten in lymphatischen Organen bei arthritischen und gesunden sympathektomierten Tieren interpretiert. Andere untersuchte Organe wie Leber und Niere wiesen einen verminderten Sauerstoffverbrauch in arthritischen Tieren im Vergleich zu gesunden Kontrolltieren auf. Die SEEC-Methode wurde außerdem angewendet, um den Sauerstoffverbrauch im Verlauf der Arthritis von ATGL (Adipozyten Triglycerid Lipase)-defizienten Tieren im Vergleich zu Wildtyp Tieren (C57BL/6) zu untersuchen. In diesen Tieren konnte ein gesteigerter Sauerstoffverbrauch in Leber und Niere festgestellt werden. Es ist anzunehmen, dass durch verminderte Lipolyse Aktivität eine gesteigerte Gluconeogenese Aktivität in Leber und Niere auftritt. Weiterhin konnte ein erhöhter Sauerstoffverbrauch in Lymphknoten, Nebennieren und im Darm beobachtet werden. Das Herz zeigte einen verminderten Sauerstoffverbrauch, was mit Beobachtungen von Rudolf Zechner übereinstimmt, der gezeigt hat, dass die übermäßige Fettakkumulation im Herzen ATGL-defizienter Tiere dessen Funktion beeinträchtigt und zu einem frühzeitigen Tod der Tiere führt (65;66). Im Rahmen dieser Arbeit konnte des Weiteren gezeigt werden, dass eine Icilin Behandlung eine starke, durch Kältezittern hervorgerufene, Energieumverteilungsreaktion in DBA1/J Mäusen auslöst. Icilin induziert ein Gefühl von Kälte sowie starkes Zittern in den Tieren und die Energie geht für Wärmeproduktion verloren. Icilin behandelte Tiere entwickelten eine signifikant mildere Arthritis als unbehandelte Kontrolltiere, was die Bedeutung der Energieregulation bei chronisch entzündlichen Erkrankungen unterstreicht. Im zweiten Teil dieser Arbeit sollte untersucht werden, wie das sympathische Nervensystem (SNS) das Migrationsverhalten von Lymphozyten und Milzzellen beeinflusst. Hier sollte sowohl das Einwandern von Zellen als auch der Egress aus lymphatischen Organen untersucht werden. Im Modell der Kollagen Typ II-induzierten Arthritis (CIA) ist die frühe Aktivierung des SNS proinflammatorisch, während sie im späteren Stadium antiinflammatorisch wirkt. Frühe Sympathektomie (SYX) vor Immunisierung der Tiere mildert die Arthritis, die genauen Mechanismen sind aber noch nicht geklärt (59). In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass das Einwandern von Milzzellen in die Milz, sowie das Einwandern von Lymphozyten in die Lymphknoten in sympathektomierten Mäusen verglichen mit gesunden Kontrolltieren gesteigert war. Nach früher SYX konnte eine erhöhte Expression von CCR7 auf Lymphozyten und ein gesteigertes CCL21 Level in Zellkulturüberständen von Lymphknotenzellen festgestellt werden. Das trägt wahrscheinlich zu einer Retention von T-Zellen und dendritischen Zellen innerhalb der Lymphknoten bei. Der Egress von Lymphozyten benötigt einen Sphingosin-1-Phosphat (S1P) Gradienten, der im Lymphknotenparenchym hoch und an der Austrittsstelle zum Lumen hin gering ist. Die Messung von S1P im Mausserum ergab eine signifikant höhere Serumkonzentration in CIA Tieren verglichen mit Kontrolltieren. Die frühe SYX erniedrigte die S1P Konzentration in arthritischen Tieren auf das Kontrollevel. Zusammenfassend kann man festhalten, dass die Etablierung der SEEC-Methode die Identifikation von Organen im Krankheitsverlauf der experimentellen Arthritis ermöglicht hat, die einen hohen Energiebedarf aufweisen. Im Rahmen dieser Arbeit konnten die drainierenden Lymphknoten als Zielorgan des sympathischen Nervensystems bestimmt werden. Die SYX-induzierte Milderung der Arthritis wird wahrscheinlich durch die Retention von Lymphozyten in sekundären lymphatischen Organen hervorgerufen. Das könnte die Rezirkulation von Immunzellen zum Ort des Entzündungsgeschehens verhindern und auf diese Weise zur Verbesserung des Arthritis-Schweregrades beitragen

Electronic Publishing at Humboldt University Berlin

Originally established to merely publish electronic theses and dissertations (ETDs) as well as postdoctoral theses, the edoc server at Humboldt University Berlin (http://edoc.hu-berlin.de/) has become the service platform for scholarly publications of all types. It is an integral part of the university's information infrastructure which also contains a teaching management system, a virtual library portal, and a media portal. During the past years the edoc server has become the central place for electronic publishing within the university. On the basis of a hosting concept, the Electronic Publishing Group which is in charge of the edoc server also provides its publishing services for external authors, editors and institutions likewise. And being a DINI certified document and publication server, the technological components and the organisational workflows developed for the edoc server exemplify other scholarly publishing servers. As a joint group formed by the Computer and Media Service and the University Library of Humboldt University the Electronic Publishing Group deals with all issues associated with scholarly electronic publishing, including technical, library, and legal aspects. Combining the development of publishing tools and services with its routine operation the group consists of permanent and project funded staff. This paper describes the edoc server at Humboldt University and details on both the technical and non-technical parts of the entire publishing service.Peer Reviewe

Expression profiles of proton-sensing G-protein coupled receptors in common skin tumors

The proton-sensing GPCRs (pH-GPCRs) GPR4 (GPR19), TDAG8 (GPR65, T-cell death associated gene 8), OGR1 (GPR68, ovarian cancer GPCR1), and G2A (GPR132, G2 accumulation protein) are involved in sensing and transducing changes in extracellular pH (pH(e)). Extracellular acidification is a central hallmark of solid cancer. pH-GPCR function has been associated with cancer cell proliferation, adhesion, migration and metastasis, as well as with modulation of the immune system. Little is known about the expression levels and role of pH-GPCRs in skin cancer. To better understand the functions of pH-GPCRs in skin cancer in vivo, we examined the expression-profiles of GPR4, TDAG8, OGR1 and G2A in four common skin tumors, i.e. squamous cell carcinoma (SCC), malignant melanoma (MM), compound nevus cell nevi (NCN), basal cell carcinoma (BCC). We performed immunohistochemistry and immunofluorescence staining on paraffin-embedded tissue samples acquired from patients suffering from SCC, MM, NCN or BCC. We show the expression of pH-GPCRs in four common skin cancers. Different expression patterns in the investigated skin cancer types indicate that the different pH-GPCRs may have distinct functions in tumor progression and serve as novel therapeutic targets

Peripheral elimination of the sympathetic nervous system stimulates immunocyte retention in lymph nodes and ameliorates collagen type II arthritis

Objectives: In collagen type H-induced arthritis (CIA), early activation of the sympathetic nervous system (SNS) is proinflammatory. Here, we wanted to find new target organs contributing to proinflammatory SNS effects. In addition, we wanted to clarify the importance of SNS-modulated immunocyte migration. Methods: A new technique termed spatial energy expenditure configuration (SEEC) was developed to demonstrate bodily areas of high energy demand (to find new targets). We studied homing of labeled cells in vivo, lymphocyte expression of CCR7, supernatant concentration of CCL21, and serum levels of sphingosine-1-phosphate (S1P) in sympathectomized control/arthritic animals. Results: During the course of arthritis, SEEC identified an early marked increase of energy expenditure in draining lymph nodes and spleen (nowhere else!). Although early sympathectomy ameliorated later disease, early sympathectomy increased energy consumption, organ weight, and cell numbers in arthritic secondary lymphoid organs, possibly a sign of lymphocyte retention (also in controls). Elimination of the SNS retained lymph node cells, elevated expression of CCR7 on lymph node cells, and increased CCL21. Serum levels of SIP, an important factor for lymphocyte egress, were higher in arthritic than control animals. Sympathectomy decreased SIP levels in arthritic animals to control levels. Transfer of retained immune cells from draining lymph nodes of sympathectomized donors to sympathectomized recipients markedly increased arthritis severity over weeks. Conclusions: By using the SEEC technique, we identified draining lymph nodes and spleen as major target organs of the SNS. The data show that the SNS increases egress of lymphocytes from draining lymph nodes to stimulate arthritic inflammation. (C) 2016 Elsevier Inc. All rights reserved

Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II is essential in hyperacute pressure overload

Background: Activation of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) is established as a central intracellular trigger for various cardiac pathologies such as hypertrophy, heart failure or arrhythmias in animals and humans suggesting CaMKII as a promising target protein for future medical treatments. However, the physiological role of CaMKII is scarcely well defined. Aim & methods: To investigate the role of CaMKII in hyperacute pressure overload, we evaluated the effects of pressure overload induced by transverse aortic constriction (TAC) on survival, cardiac function, protein expression and excitation-contraction coupling (ECC) in female WT littermate vs. AC3-I mice 2 days after TAC (2d post TAC). AC3-I mice express the CaMKII inhibitor autocamtide-3 related inhibitory peptide (AiP) under the control of the alpha-myosin heavy chain promotor in the heart. Results: CaMKII activation is significantly increased in WT TAC vs. sham mice 2d post TAC. Interestingly, survival is significantly reduced in AC3-I animals within the first five days after TAC compared to WT TAC littermates, while systolic cardiac function is markedly reduced in AC3-I TAC vs. AC3-I sham mice, but preserved in WT TAC vs. WT sham mice. Proteins regulating ECC such as ryanodine receptors (RyR2) and phospholamban (PLB) are hypophosphorylated at their CaMKII phosphorylation site in AC3-I TAC mice, but hyperphosphorylated in WT TAC mice compared to controls. In isolated cardiomyocytes fractional shortening is significantly impaired in AC3-I compared to WT mice 2d post TAC, and CaMKII incubation with AiP mimics the AC3-I phenotype in cardiomyocytes from WT TAC mice in vitro. In summary, this suggests cardiac dysfunction due to CaMKII inhibition as a potential cause of increased mortality in AC3-I TAC mice. However, proarrhythmic spontaneous Ca2+ release events (SCR) appear less frequent in cardiomyocytes from AC3-I TAC mice than in WT TAC mice. Conclusions: Our data indicate that excessive CaMKII inhibition as present in AC3-I transgenic mice leads to an impaired adaptation of ECC to hyperacute pressure overload resulting in diminished cardiac contractility and increased death. Thus, our data suggest that in pressure overload the activation of CaMKII is a pivotal, but previously unknown part of hyperacute stress physiology in the heart, while CaMKII inhibition, albeit potentially antiarrhythmic, can be detrimental. This should be taken into account for future studies with CaMKII inhibitors as therapeutic agents