Enforced PGC-1α expression promotes CD8 T cell fitness, memory formation and antitumor immunity.

Memory CD8 T cells can provide long-term protection against tumors, which depends on their enhanced proliferative capacity, self-renewal and unique metabolic rewiring to sustain cellular fitness. Specifically, memory CD8 T cells engage oxidative phosphorylation and fatty acid oxidation to fulfill their metabolic demands. In contrast, tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) display severe metabolic defects, which may underlie their functional decline. Here, we show that overexpression of proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC-1α), the master regulator of mitochondrial biogenesis (MB), favors CD8 T cell central memory formation rather than resident memory generation. PGC-1α-overexpressing CD8 T cells persist and mediate more robust recall responses to bacterial infection or peptide vaccination. Importantly, CD8 T cells with enhanced PGC-1α expression provide stronger antitumor immunity in a mouse melanoma model. Moreover, TILs overexpressing PGC-1α maintain higher mitochondrial activity and improved expansion when rechallenged in a tumor-free host. Altogether, our findings indicate that enforcing mitochondrial biogenesis promotes CD8 T cell memory formation, metabolic fitness, and antitumor immunity in vivo

On the relation between psychosocial work environment and musculoskeletal symptoms : a structural equation modeling approach

The aim of the present thesis was to investigate the relation between aspects of the psychosocial work environment and musculoskeletal symptoms including the testing of process models of the potential mediating mechanisms of felt stress and perceived fatigue, and the potential moderating mechanism of physical workload. This thesis is based on four empirical studies. Studies I and II were cross sectional studies based on questionnaire surveys among blue-collar workers at Swedish assembly plants and elderly female computer users in four European countries, respectively. Studies III and IV were two-wave longitudinal cohort studies based on questionnaire survey data among elderly- and child-care workers in Swedish human service organizations. In all of these studies, proposed models of the relation between aspects of the psychosocial work environment and musculoskeletal symptoms were tested against empirical data using structural equation modeling (SEM). In general, the results indicate a significant relation between the psychosocial work environment (job demands and psychological workload) and musculoskeletal neck/shoulder and back symptoms. The results further suggest that, although psychological workload seems to be important for the development of symptoms, it may be of less importance for other processes such as recovery from symptoms. Support was found for the hypothesized mediating mechanisms of felt stress and perceived fatigue. No support was however found for the hypothesized interaction effect of psychosocial and physical stressors (psychological and mechanical workload) on musculoskeletal symptoms. In order to enhance our understanding of stress at work and its relation to musculoskeletal symptoms, it is important to continue and to extend the empirical testing of hypothesized process models in this area. It is of crucial importance to investigate the shapes of the unfolding effects and optimal time lags (i.e. how the effects develop over time and what time frames should be considered). Addressing these issues will enable a proper design of data collection and specification of process models to be tested against empirical data.Syftet med föreliggande avhandling var att undersöka relationen mellan den psykosociala arbetsmiljön och muskuloskeletala symptom, och att testa processmodeller över de möjliga medierande mekanismerna upplevd stress och trötthet samt den möjliga modererande mekanismen fysisk arbetsbelastning. Denna avhandling baseras på fyra empiriska studier. Studie I och II är tvärsnittsstudier baserade på enkätundersökningar bland arbetare vid svenska industriföretag respektive äldre kvinnliga datoranvändare i fyra europeiska länder. Studie III och IV är longitudinella kohort-studier med två mätpunkter baserade på enkätundersökningar bland anställda inom barn- och äldreomsorg i Sverige. I alla dessa studier testades hypotetiska modeller över relationen mellan psykosocial arbetsmiljö och muskuloskeletala symptom mot empiriska data med hjälp av strukturell ekvationsmodellering (SEM). I stort indikerar resultaten en signifikant relation mellan den psykosociala arbetsmiljön (krav i arbetet och psykologisk arbetsbelastning) och muskuloskeletala nack-/skulder- och ryggbesvär. Resultaten tyder också på att trots att den psykologiska arbetsbelastningen tycks vara en viktig faktor för uppkomsten av symptom så kan den vara av mindre betydelse för andra processer såsom tillfrisknande från symptom. Hypotesen att upplevd stress och trötthet utgör medierande mekanismer i dessa samband fann stöd i studierna. Däremot fanns inget stöd för hypotesen att psykosociala och fysiska stressorer (psykologisk och mekanisk arbetsbelastning) hade en interaktionseffekt på muskuloskeletala symptom. För att kunna utöka vår förståelse för arbetsrelaterad stress och dess relation till muskuloskeletala symptom är det viktigt med en fortsatt och utökad empirisk testning av hypotetiska processmodeller inom detta område. Det är mycket viktigt att studera hur effekterna utvecklas över tid och vilka tidsintervall som är de mest relevanta. Att dessa frågor undersöks är en förutsättning för att data skall kunna samlas in på ett lämpligt vis, och för att processmodeller skall kunna specifieras och testas mot empiriska data. Nyckelord: Psykosocial arbetsmiljö, upplevd stress, upplevd trötthet, muskuloskeletala symptom, processmodeller, mediering, moderering, strukturell ekvationsmodellering