Stereoselective synthesis of five- and six-membered carbocycles via Matteson homologation/ring closing metathesis

The Matteson homologation is found to be a versatile tool for the stereoselective synthesis of polyunsaturated alkyl boronic esters, which are excellent precursors for the construction of five- and six-membered carbocycles via ring-closing metathesis. The high diversity of the Matteson reaction allows for the preparation of highly substituted cyclic boronic esters, which are also suitable for further homologations

Matteson Homologation of Arylboronic Esters

Commercially available arylboronic acids can easily be converted into chiral boronic esters which can be subjected to Matteson homologations using Grignard reagents. The best results are obtained in one pot protocols without isolation of the α-chloroboronic ester intermediates. Alkoxides can also be used as nucleophiles, but the corresponding homologated boronic esters are found to be not stable

Combining Matteson Homologations and Claisen Rearrangements : An Efficient Protocol for Amino Acid Synthesis

The Matteson homologation with vinyl nucleophiles was found to be an efficient and versatile protocol for the synthesis of substituted chiral allyl alcohols in a highly stereoselective fashion. These alcohols can be coupled with N-protected glycine and subsequently subjected to zinc-chelated esterenolate Claisen rearrangements to yield highly substituted unsaturated amino acids. By varying the nucleophiles used in the Matteson homologations, the method allows control over not only the stereogenic centers but also the side-chain substitution pattern in the newly formed γ,δ-unsaturated amino acids

Untersuchungen zur Matteson-Homologisierung mit Vinyl-Nukleophilen und der Funktionalisierung N-methylierter Aminosäuren und Peptide via C-H Aktivierung

Der erste Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Untersuchung der Matteson-Homologisierung unter Verwendung von Vinyl-Nukleophilen. Zur Homologisierung verschiedener Alkylboronsäureester konnten dabei unterschiedlich substituierte Nukleophile eingesetzt werden, wodurch der Aufbau chiraler Allylboronsäureester ermöglicht wurde. Als verwandte, sp2-hybridisierte Verbindungen wurden ebenfalls Arylboronsäureester eingesetzt, um durch Matteson-Homologisierung chirale Benzylboronsäureester herzustellen. Sowohl die allylischen als auch benzylischen Verbindungen stellen dabei hochinteressante Synthesebausteine dar, die in einer Reihe von Folgereaktionen verwendet werden können. Zunächst wurde die Möglichkeit der erneuten Homologisierung dieser Verbindungen untersucht, wobei im Fall der Allylboronsäureester eine unerwartete Allylinversion beobachtet wurde. Durch Claisen-Umlagerung der entsprechenden Allylalkohole konnten die chiralen Allylboronsäureester jedoch zum Aufbau unnatürlicher Aminosäuren genutzt werden. Das Substitutionsmuster der Seitenkette konnte dabei durch unterschiedlich substituierte VinylNukleophile in Kombination mit den großen Variationsmöglichkeiten der Matteson-Homologisierung beeinflusst werden. Darüber hinaus konnten mit geeigneten Vinyl-Nukleophilen mehrfach ungesättigte Boronsäureester aufgebaut werden, die durch Ringschlussmetathese die Synthese zyklischer Boronsäureester ermöglichten. Auf diese Weise konnten sowohl Carbozyklen als auch O-haltige zyklische Boronsäureester unterschiedlicher Ringgröße mit mehrfachen Stereozentren erhalten werden. Die Verwendung von Vinyl-Nukleophilen gelang darüber hinaus zum Aufbau des Polyketid-Fragments des Naturstoffs Lagunamid B. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die β-C-H Funktionalisierung N-methylierter Aminosäuren und Peptide durch Pd-katalysierte C-H Aktivierung untersucht. Durch Optimierung der Reaktionsbedingungen mit den dirigierenden Gruppen 8-Aminochinolin und 2-(Methylthio)anilin konnten Arylierungen, Alkylierungen und Alkenylierungen verschiedener Aminosäuren und Dipeptide mit hoher Selektivität für die monofunktionalisierten Produkte durchgeführt werden. Als Schlüsselschritt konnte die Methode erfolgreich in der Synthese der Cyclopeptid-Alkaloide Abyssenin A und Mucronin E eingesetzt werden.The first part of this work concerns the use of vinyl nucleophiles in the Matteson homologation reaction. Differently substituted nucleophiles could be utilised in the homologation of various alkylboronic esters for the synthesis of chiral allylboronic esters. Arylboronic esters as related sp2 hybridised compounds were also examined for the synthesis of chiral benzylboronic esters. The allylic as well as the benzylic compounds represent highly interesting building blocks, which can be employed in a series of follow-up reactions. Initially, the possibility to homologate these compounds was investigated, through which an unexpected allyl inversion was observed in the case of allylboronic esters. However, the allylboronic esters could be used for the synthesis of unnatural amino acids by Claisen rearrangements of the corresponding allyl alcohols. The substitution pattern of the side chain could be affected by differently substituted vinyl nucleophils in combination with the great variety of the Matteson homologation reaction. Additionally, appropriate vinyl nucleophils could be used for the synthesis of polyunsaturated boronic esters, which could then be converted to cyclic boronic esters by ring closing metathesis. In this manner, carbocycles as well as O-containing cyclic boronates with different ring sizes and multiple sterogenic centres were obtained. Moreover, the use of vinyl nukleophiles could be succesfully applied in the synthesis of the polyketide fragment of the natural product lagunamide B. In the second part of the work, the β-C-H functionalisation of N-methylated amino acids and peptides by Pd-catalysed C-H activation was investigated. Arylations, alkylations and alkenylations of various amino acids and peptides with high selectivity for mono functionalised products could be accomplished by optimisation of the reaction conditions with the directing groups 8-aminoquinoline and 2-(methylthio)aniline. Additionally, the method could be successfully applied as a key step in the synthesis of the cyclopeptide alkaloids abyssenine A and mucronine E

A rapid synthesis of low-nanomolar divalent LecA inhibitors in four linear steps from d-galactose pentaacetate

Chronic infections with Pseudomonas aeruginosa are associated with the formation of bacterial biofilms. The tetrameric P. aeruginosa lectin LecA is a virulence factor and an anti-biofilm drug target. Increasing the overall binding affinity by multivalent presentation of binding epitopes can enhance the weak carbohydrate–ligand interactions. Lownanomolar divalent LecA ligands/inhibitors with up to 260-fold valency-normalized potency boost and excellent selectivity over human galectin-1 were synthesized from D-galactose pentaacetate and benzaldehyde-based linkers in four linear steps

A rapid synthesis of low-nanomolar divalent LecA inhibitors in four linear steps from d-galactose pentaacetate.

Chronic infections with Pseudomonas aeruginosa are associated with the formation of bacterial biofilms. The tetrameric P. aeruginosa lectin LecA is a virulence factor and an anti-biofilm drug target. Increasing the overall binding affinity by multivalent presentation of binding epitopes can enhance the weak carbohydrate-ligand interactions. Low-nanomolar divalent LecA ligands/inhibitors with up to 260-fold valency-normalized potency boost and excellent selectivity over human galectin-1 were synthesized from d-galactose pentaacetate and benzaldehyde-based linkers in four linear steps