Struktur- und fragmentbasierte Entwicklung niedrigmolekularer Liganden zur physiologischen Inhibierung des humanen MIA-Proteins

Das $\textit {melanoma inhibitory activity}$-Protein spielt bei der Metastasierung des malignen Melanoms eine zentrale Rolle. Im Unterschied zu gesunden Hautzellen wird dieses extrazelluläre Protein spezifisch von Melanomzellen in hohen Mengen gebildet. Die erhöhte MIA-Konzentration im Serum von Melanompatienten korreliert mit der Progression der Erkrankung und identifiziert MIA als einen klinisch-relevanten Tumormarker. In dieser Arbeit sollen strukturelle und funktionelle Studien des MIA-Proteins mit Fibronektin, ein an der Metastasierung beteiligtes Protein der extra-zellulären Matrix, durchgeführt werden. Zusätzlich sollen neu generierte MIA-Inhibitoren mittels struktur- und fragmentbasierter Methoden $\textit {in vitro}$ evaluiert und zu ersten Leitstrukturen optimiert werden. Diese Untersuchungen werden einen entscheidenden Beitrag für das Verständnis der physiologischen Funktion des MIA-Proteins bei der Metastasierung des Melanoms leisten, aus der sich zukünftig neue Therapieansätze entwickeln lassen

Bisphenol A Binds to Ras Proteins and Competes with Guanine Nucleotide Exchange: Implications for GTPase-Selective Antagonists

We show for the first time that bisphenol A (<b>10</b>) has the capacity to interact directly with K-Ras and that Rheb weakly binds to bisphenol A (<b>10</b>) and 4,4′-biphenol derivatives. We have characterized these interactions at atomic resolution suggesting that these compounds sterically interfere with the Sos-mediated nucleotide exchange in H- and K-Ras. We show that 4,4′-biphenol (<b>5</b>) selectively inhibits Rheb signaling and induces cell death suggesting that this compound might be a novel candidate for treatment of tuberous sclerosis-mediated tumor growth. Our results propose a new mode of action for bisphenol A (<b>10</b>) that advocates a reduced exposure to this compound in our environment. Our data may lay the foundation for the future design of GTPase-selective antagonists with higher affinity to benefit of the treatment of cancer because K-Ras inhibition is regarded to be a promising strategy with a potential therapeutic window for targeting Sos in Ras-driven tumors