Die Rolle des Fibroblast Growth Factor 7 im makrovaskulären System

Das Ziel dieser Dissertation war es, die Bedeutung des Wachstumsfaktors „fibroblast growth factor 7“ (FGF-7) für das Gefäßsystem im Allgemeinen und insbesondere im Hinblick auf die Bildung neuer Kollateralen (Arteriogenese) aufzuklären. FGF-7 und sein Rezeptor stellen im vaskulären System ein kontrovers diskutiertes Feld dar. Während vaskuläre glatte Muskelzellen (SMC) als FGF-7 Produzenten allgemein akzeptiert werden, wurde FGF-7 bisweilen in mikrovaskulären jedoch nicht in makrovaskulären Endothelzellen (EC) nachgewiesen. Desgleichen wird das Vorhandensein des FGF-7 Rezeptors in vaskulären Zellen überwiegend verneint. Dessen ungeachtet werden FGF-7 vermittelte Effekte in Form der Neubildung von Kapillaren (Angiogenese) beobachtet, wohingegen im makrovaskulären System die Rolle des FGF-7 unklar bleibt. Nichtsdestotrotz lassen „Gene array“ Daten, die eine verstärkte FGF-7 Expression während des Kollateralwachstums zeigen, eine Beteiligung FGF-7 im Prozess der Arteriogenese vermuten. Neben SMC konnten auch makrovaskuläre EC als Quelle FGF-7 identifiziert werden, wohingegen eine Beeinflussung der Expression mit den Zytokinen Onkostatin M, Interleukin 1 und 13 nur in SMC gelang. Hierbei kristallisierte sich die MAPK-Interacting- Kinase 1 und 2 (MNK1/2) als Schlüsselenzym in der FGF-7 Expression heraus. Ferner konnte erstmals eine deglykosylierungsabhängige Lokalisation FGF-7 mit Hilfe der Immunofluoreszenz im Zellkern glatter Muskelzellen nachgewiesen werden. In EC konnte FGF-7 eine vermehrte Sekretion des arteriogenen Faktors FGF-2 induzieren. Zusätzlich zeigten FGF-7 behandelte Mäuse erhöhte Serumkonzentrationen der beiden angiogenen wie auch arteriogenen Wachstumsfaktoren „Vascular endothelial growth factor A“ (VEGF A) und „Platelet derived growth factor BB“ (PDGF BB). Obwohl die in vitro als auch die in vivo gesammelten Daten einen positiven Zusammenhang von FGF-7 und dem Wachstum von Kollateralen vermuten ließen, erwies sich FGF-7 im Mäuse- Hinterlaufmodell als der erste Inhibitor der Arteriogenese aus der Gruppe der Wachstumsfaktoren. Auf der anderen Seite konnte die schon beschriebene Stimulation der Angiogenese durch FGF-7 mittels VEGF A Hochregulation untermauert werden und die Hochregulation von PDGF BB könnte zudem einen weiteren Mechanismus der Angiogeneseförderung darbieten. In Anbetracht der vielen möglichen Funktionen FGF-7 im vaskulären System und der bisher unbekannten Zellkernlokalisation wird klar, dass weitere Studien nötig sind, um die dargebotene Ambivalenz des Wachstumsfaktors im Prozess der Arteriogenese zu klären. Besonders bedeutend ist dies im Hinblick auf die in der Klinik durchgeführte FGF-7 Therapie zur Prävention epithelialer Schäden im Gastrointestinaltrakt durch Radiatio und Chemotherapie. Unter Umständen reduziert die Therapie neben epithelialer Schäden womöglich auch das Wachstum von Kollateralen und könnte infolgedessen in herzkranken Patienten eine Verschlechterung der vorbestehenden kardialen Symptomatik verursachen