Discovery of Dimeric Arylsulfonamides as Potent ADAM8 Inhibitors

The metalloproteinase ADAM8 is upregulated in several cancers but has a dispensable function under physiological conditions. In tumor cells, ADAM8 is involved in invasion, migration and angiogenesis. The use of bivalent inhibitors could impair migration and invasion, through the double binding to a homodimeric form of ADAM8 located on the cell surface of tumor cells. Herein we report the rational design and synthesis of the first dimeric ADAM8 inhibitors selective over ADAM10 and MMPs. Bivalent derivatives have been obtained by dimerizing the structure of a previously described ADAM17 inhibitor, JG26. In particular, derivative 2 showed to inhibit ADAM8 proteolytic activity in vitro and in cell-based assays, at nanomolar concentration. Moreover, it was more effective than the parent monomeric compound in blocking invasiveness in breast cancer MDA-MB-231 cell line, thus supporting our hypothesis about the importance of inhibiting the active homodimer of ADAM8

Efficiency of technical safety measures in earthworks – lysimeter studies under laboratory conditions Part 2: Recycling construction material and industrial by-products

Bei Straßenbaumaßnahmen werden im Erdbau große Massen bewegt. Nicht immer gelingt der Massenausgleich innerhalb einer Baumaßnahme, so dass dann andere Baustoffe zur Herstellung der Erdbauwerke benötigt werden. Hierfür können Ersatzbaustoffe, wie Recycling-Baustoffe, industrielle Nebenprodukte oder aufbereitetes Bodenmaterial verwendet werden, um natürliche Ressourcen zu schonen. Neben der bautechnischen Eignung der Ersatzbaustoffe spielt der Schutz von Boden und Grundwasser mittlerweile bei der Auswahl der Baustoffe eine wesentliche Rolle. Um diesen zu gewährleisten, ist bei Ersatzbaustoffen zu prüfen, ob umweltrelevante Inhaltsstoffe mit dem Sickerwasser in relevanten Mengen in Boden und Grundwasser ausgetragen werden können. Die Bundesanstalt für Straßenwesen widmet sich diesem Themenbereich in der Forschungslinie „Ressourcenschonender und umweltverträglicher Straßenbau“. Das übergeordnete Ziel der verschiedenen Forschungsprojekte ist dabei, den Einsatz von Ressourcen zu optimieren und gleichzeitig die Auswirkungen auf die Umwelt zu bewerten. Aus Sicht des Straßenbauingenieurs reicht das Wissen über Wasser im Straßenbauwerk für die Beurteilung der Gebrauchstauglichkeit vollkommen. Für die hydrogeologische Beurteilung der Durchsickerung im Hinblick auf den Boden- und Grundwasserschutz ist der heutige Wissensstand jedoch noch unzureichend. Insbesondere sind dazu folgende Fragen offen: Wie viel Wasser gelangt in das Straßenbauwerk und wie viel Wasser durchsickert die Straßenböschung? Zum Schutz von Boden- und Grundwasser wurden für den Einsatz bestimmter Ersatzbaustoffe im Erbau Bauweisen für technische Sicherungsmaßnahmen (TSM) entwickelt. Durch diese Bauweisen kann die Menge des Sickerwassereintrags in das Bauwerk reduziert und damit der Austrag an umweltrelevanten Inhaltsstoffen verringert oder sogar ganz vermieden werden. Ziel der Forschungsarbeiten zum Thema Durchsickerung von Straßenböschungen ist es, eine belastbare Datengrundlage zum Wasserhaushalt von Straßenböschungen zu schaffen. Daraus werden Instrumente entwickelt, um die Wirksamkeit der unterschiedlichen technischen Sicherungsmaßnahmen zu beurteilen. So sollen Ersatzbaustoffe durch ökonomisch und ökologisch optimierte Bauweisen weiter für den Erdbau des Straßenbaus genutzt werden. In diesem Projekt „Effizienz technischer Sicherungsmaßnahmen im Erdbau – Lysimeteruntersuchungen unter Laborbedingungen“ wird der Forschungsansatz der großmaßstäblichen Versuche verfolgt, mit dem Ziel die Wirksamkeit von TSM zu beurteilen. Hierzu wurden Lysimeter und eine zugehörige Beregnungseinheit entwickelt. Mit der Anlage wurde ein Instrument geschaffen, um unter vergleichbaren, kontrollierten und zeitgerafften Bedingungen verschiedene Kombinationen aus TSM und Ersatzbaustoffen am Ausschnitt einer Böschung im Maßstab 1:1 zu prüfen. Um klimatische Einflüsse weitestgehend auszuschließen, ist die Anlage in einer Versuchshalle aufgestellt, so dass die Lysimeteruntersuchungen unter gleichbleibenden Laborbedingungen durchgeführt werden können. Die Vorteile der Lysimeteruntersuchungen unter Laborbedingungen liegen in einer gut erfassbaren Wasserbilanz und der Möglichkeit, regelmäßig Wasserproben für die chemischen Untersuchungen zu gewinnen. Zu den Schwächen gehören, dass Umwelteinflüsse und Straßenabfluss nicht berücksichtigt werden und ggf. nicht erfassbare Randeinflüsse vorhanden sind. Zudem sind die Versuchsdauern lang und die Versuche sind betreuungsintensiv. Aufgrund der Abmessungen des Lysimeterkastens sind nicht alle TSM realisierbar. In dieser zweiten Versuchsserie wurden eine Hausmüllverbrennungsasche (HMVA), ein Recycling-Baustoff (RC) ein Gießereirestsand (GRS) und eine Steinkohlenkesselasche (SKA) untersucht. Als TSM wurden drei verschiedene Dränmatten und eine Vergleichsvariante ohne TSM eingesetzt, so dass insgesamt zehn Versuchsreihen durchgeführt worden sind. Die Lysimeterversuche wurden von April 2013 bis Dezember 2016 durchgeführt. Während den 15-wöchigen Versuchsreihen wurde an jedem Arbeitstag das Gewicht des Lysimeters und des Oberflächenabfluss ermittelt. Das Sickerwasser wurde ebenfalls gewogen und analysiert. Während dieser Zeit wurden in jeder Woche ein bis drei Regenereignisse aufgebracht. Abschließend wurde für die Materiealien RC und SKA noch die Sensitivität der Versuchsergebnisse gegenüber der Regenmenge untersucht. Die wesentlichen Erkenntnisse zur Effizienz der technischen Sicherungsmaßnahmen sind: 1. Für alle Materialien lässt sich durch die Verwendung von Dränmatten eine Reduktion der Sickerwassermenge um mindesten 40 % erzielen. 2. Bei der Effizienz der Bauweise kommt es zu einer Überlagerung verschiedener Eigenschaften, wie • den hydraulischen Eigenschaften der Dränmatte sowie • der Wasserdurchlässigkeit, • dem Verdichtungsgrad und • der kapillaren Saugspannung des in der Böschung untersuchten Materials. Die Menge an umweltrelevanten Inhaltstoffen wird von den beiden Faktoren Konzentration im Sickerwasser und Menge des Sickerwassers bestimmt. Der entscheidende Faktor bei den aufsummierten Frachtkurven ist in den meisten Fällen die Sickerwassermenge, diese wird von der TSM beeinflusst. Es ist also möglich, mit einer geeigneten TSM den Austrag von umweltrelevanten Inhaltsstoffen aus einer Straßenböschung zu verringern. In zukünftige Simulationsrechnungen sollten die unterschiedlichen Charaktere der Regen und die Trocknungsphasen berücksichtig werden. Keinesfalls darf von einem gleichmäßigen Dauerregen ohne Trocknungsphasen ausgegangen werden. Es konnte gezeigt werden, dass dies die Menge von Oberflächen- und Sickerwasserabfluss beeinträchtigt. Für eine wirkungsvolle Reduzierung der Sickerwassermenge muss die Bauweise mit dem Material und den Einbaubedingungen abgestimmt werden. Dafür steht mit dem Hallenlysimeter ein Instrument zur Verfügung, das unter vergleichbaren, kontrollierten und zeitgerafften Bedingungen die Beurteilung der Effizienz von TSM erlaubt.Large volumes of soil are moved during road construction work. Earthwork balance is not always possible within a building project, so that other building materials are then required to create the earthworks. Alternative building materials such as recycled building materials, industrial by-products or treated soil material can be used for this purpose, thereby conserving natural resources. In addition to the structural suitability of the alternative building materials, protecting the soil and groundwater are now major considerations when selecting building materials. In order to ensure this, it is important to examine with regard to alternative building materials whether significant quantities of environmentally relevant substances can be discharged through seepage into the soil and groundwater. The German Federal Highway Research Institute addresses this subject area in its research into “Resource and environmentally friendly road construction”. The primary aim of the various research projects is to optimise the use of resources while simultaneously assessing the impact on the environment. From the perspective of civil engineers they have ample knowledge of water in road structures to permit an evaluation of suitability. There is, however, still insufficient knowledge at the present time to produce a hydrogeological assessment of the seepage in terms of soil and groundwater protection. In particular the following questions remain unanswered: how much water gets into the road structure and how much seeps through the road embankment? Construction methods for technical safety measures (TSMs) have been developed to protect the soil and groundwater when deploying certain alternative building materials within earthworks. These construction methods can reduce, or even completely prevent, the quantity of seepage discharged into the structure. The objective of the research work into the issue of seepage on road embankments is to create a reliable database on the hydrological balance on road embankments, and on the basis of this to develop instruments to assess the efficacy of the various technical safety measures. The ensuing economically and ecologically optimised construction methods will then enable the continued use of alternative building materials for earthworks in road construction. In this “Efficiency of technical safety measures in earthworks – lysimeter studies under laboratory conditions” project, the research approach taken is that of conducting large-scale tests aimed at evaluating the efficacy of the TSMs. Lysimeters and a corresponding irrigation unit have been developed to this end. The test system has created an instrument for examining various combinations of TSMs and alternative building materials in a section of embankment under comparable, controlled and accelerated conditions at a scale of 1:1. To eliminate climatic influences as far as possible, the system has been set up in a test facility so that the lysimeter tests can be conducted under consistent laboratory conditions. The advantages of conducting the lysimeter studies under laboratory conditions lie in a hydrological balance that can be easily measured and the opportunity to obtain regular water samples for chemical tests. Weaknesses include the inability to take environmental influences and road runoff into consideration, and that marginal influences may be present that cannot be detected. The tests also take a long time and require extensive monitoring. It is not possible to realise all TSMs due to the dimensions of the lysimeter container. In this second series of experiments, tests were conducted on municipal solid waste incinerator ash (MSWIA), a recycled material (RM), waste foundry sand (WFS) and coal fly ash (CFA). Three different drainage mats were used as TSMs, together with a control variant without TSMs, so that ten series of tests were conducted in total. The lysimeter tests were conducted between April 2013 and December 2016. The weight of the lysimeter and of the surface runoff was measured on each working day throughout the 15-week series of tests. The seepage was also weighed and analysed. During this period, between one and three rain events per week were applied. Finally the sensitivity of the RM and CFA materials test results to the rainfall was investigated. The significant findings regarding the efficiency of the technical safety measures are as follows: 1. The use of drainage mats enables a reduction in the quantity of seepage of at least 40 % to be achieved for all materials. 2. With respect to the efficiency of the construction method, there is an overlapping of various properties such as • the hydraulic properties of the drainage mat, as well as • the water permeability, • the degree of compaction and • the capillary suction of the material examined in the embankment. The volume of environmentally relevant substances is determined by two factors ⎼ the concentration in the seepage and the quantity of the seepage. In most cases the decisive factor for the cumulated load curves is the quantity of seepage, which is influenced by the TSM. It is therefore possible using a suitable TSM to reduce the discharge of environmentally relevant substances from a road embankment. The different characteristics of the rain and drying phases are to be taken into consideration in future simulation calculations. Under no circumstances is it reasonable to infer steady continuous rainfall without drying phases. It was possible to show that this impairs the quantity of surface water and seepage runoff. For an effective reduction in the quantity of seepage, it is necessary to coordinate the construction method, the material and the installation conditions. The indoor lysimeter provides an instrument that permits an evaluation of the efficiency of TSMs under comparable, controlled and accelerated conditions

Efficiency of technical safeguards within earthwork - lysimeter investigations conducted under laboratory conditions

Bei Straßenbaumaßnahmen werden im Erdbau große Massen bewegt. Nicht immer gelingt der Massenausgleich innerhalb einer Baumaßnahme, sodass dann andere Baustoffe zur Herstellung der Erdbauwerke benötigt werden. Hierfür können Ersatzbaustoffe, wie Recycling-Baustoffe, industrielle Nebenprodukte oder aufbereitetes Bodenmaterial verwendet werden, um natürliche Ressourcen zu schonen. Neben der bautechnischen Eignung der Ersatzbaustoffe spielt der Schutz von Boden und Grundwasser mittlerweile bei der Auswahl der Baustoffe eine wesentliche Rolle. Um diesen zu gewährleisten, ist bei Ersatzbaustoffen zu prüfen, ob umweltrelevante Inhaltsstoffe mit dem Sickerwasser in relevanten Mengen in Boden und Grundwasser ausgetragen werden können. Die Bundesanstalt für Straßenwesen widmet sich diesem Themenbereich in der Forschungslinie "Die postfossile Gesellschaft: Verbesserte Nutzung endlicher Ressourcen im Straßenwesen". Das übergeordnete Ziel der verschiedenen Forschungsprojekte ist dabei, den Einsatz von Ressourcen zu optimieren, und gleichzeitig die Auswirkungen auf die Umwelt zu bewerten. Aus Sicht des Straßenbauingenieurs reicht das vorhandene Wissen über Wasser im Straßenbauwerk für die Beurteilung der Gebrauchstauglichkeit vollkommen. Für die hydrogeologische Beurteilung der Durchsickerung im Hinblick auf den Boden- und Grundwasserschutz ist der heutige Wissensstand jedoch noch unzureichend. Insbesondere sind dazu folgende Fragen offen: Wie viel Wasser gelangt in das Straßenbauwerk und wie viel Wasser durchsickert die Straßenböschung? Zum Schutz von Boden- und Grundwasser wurden im Erdbau mit Ersatzbaustoffen technische Sicherungsmaßnahmen (TSM) entwickelt. Mit diesen Bauweisen kann die Menge des Sickerwassereintrags in das Bauwerk reduziert und damit der Austrag an umweltrelevanten Inhaltsstoffen verringert oder sogar ganz vermieden werden. Ziel der Forschungsarbeiten zum Thema Durchsickerung von Straßenböschungen ist es, eine belastbare Datengrundlage zur Sickerwassermenge zu schaffen. Daraus werden Instrumente entwickelt, um die Wirksamkeit der unterschiedlichen technischen Sicherungsmaßnahmen zu beurteilen. Durch die ökonomisch und ökologisch optimierten Bauweisen soll das Potenzial für den Einsatz von Ersatzbaustoffe im Erdbau des Straßenbaus erhöht werden. In diesem Projekt "Effizienz technischer Sicherungsmaßnahmen im Erdbau " Lysimeteruntersuchungen unter Laborbedingungen" wird der Forschungsansatz der großmaßstäblichen Versuche verfolgt, mit dem Ziel die Wirksamkeit von TSM zu beurteilen. Hierzu wurden Lysimeter entwickelt und eine zugehörige Beregnungseinheit. Mit der Anlage wurde ein Instrument geschaffen, um unter vergleichbaren, kontrollierten und zeitgerafften Bedingungen verschiedene Kombinationen aus TSM und Ersatzbaustoffen am Ausschnitt einer Böschung im Maßstab 1:1 zu prüfen. Um klimatische Einflüsse weitestgehend auszuschließen, wird die Anlage in einer Versuchshalle aufgestellt, sodass Lysimeteruntersuchungen unter Laborbedingungen durchgeführt werden können. Die Vorteile der Lysimeteruntersuchungen unter Laborbedingungen liegen in einer gut erfassbaren Wasserbilanz und der Möglichkeit, regelmäßig Wasserproben für die chemischen Untersuchungen zu gewinnen. Zu den Schwächen gehört, dass Umwelteinflüsse und Straßenabfluss nicht berücksichtigt werden und ggf. nicht erfassbare Randeinflüsse vorhanden sind. Zudem sind die Versuchsdauern lang und die Versuche sind betreuungsintensiv. Aufgrund der Abmessungen des Lysimeterkastens sind nicht alle TSM realisierbar. In dieser ersten Versuchsserie wurden ein bindiger und ein kiesiger Boden untersucht. Als TSM wurden eine Dränmatte, eine wasserabweisende Anspritzung mit Bitumen und eine Vergleichsvariante ohne TSM eingesetzt, sodass sich aus der Kombination von zwei Böden und drei Bauweisen insgesamt sechs Versuchsreihen ergeben. Die Lysimeterversuche wurden von September 2011 bis Dezember 2012 durchgeführt. Während der 15-wöchigen Versuchsreihe wurde jeden Tag das Gewicht des Lysimeters und des Oberflächenabflusses ermittelt. Das Sickerwasser wurde gemessen und analysiert. Während dieser Zeit wurden in jeder Woche ein bis drei Regenereignisse durchgeführt. Die wesentlichen Erkenntnisse zur Wirksamkeit der TSM sind: 1. trotz mehrfacher Bitumenanspritzung konnte für beide Böden die Sickerwassermenge nicht wesentlich reduziert werden und 2. die beste Wirkung hat die Bauweise kiesiger Boden mit Dränmatte erzielt. Dies ist erstaunlich, da diese Bauweise eigentlich nur für Baustoff mit geringer Durchlässigkeit vorgesehen ist. Die Menge an umweltrelevanten Inhaltstoffen wird von den beiden Faktoren Konzentration im Sickerwasser und Menge des Sickerwassers bestimmt. Der entscheidende Faktor bei den aufsummierten Frachtkurven ist die Sickerwassermenge, diese wird von der TSM beeinflusst. Es ist also möglich mit einer geeigneten TSM den Austrag von umweltrelevanten Inhaltsstoffen aus einer Straßenböschung zu verringern.Large volumes of soil are moved within an earthwork during the construction of a road. Balancing out the volumes is not always possible. In effect, other construction materials are required for the creation of an earthwork. Alternative construction materials, like recyclable building materials, industrial by-products or processed soil, can be used to save natural resources. In addition to the suitability of alternative construction materials for use in constructions, the protection of soil and ground water plays an important role in the selection of construction materials. In order to ensure this, alternative construction materials have to be tested whether environmentally relevant substances could be transmitted to the soil and ground water in substantial quantities through the seepage. The German Federal Highway Research Institute addresses this theme in the research line "The postfossil society: improved utilisation of finite resources in road construction." The overriding aim of the different research projects is to optimise the use of resources and to assess the impact on the environment. From the view of civil engineers, their knowledge of water within the road construction is sufficient for the assessment of the suitability for use of construction materials. However, the current level of knowledge is still insufficient for hydrogeological assessment of percolation in view of soil and ground water protection. Notably, the following unanswered questions remain: how much water is absorbed by the road construction and how much water percolates through the road embankment? To protect soil and ground water, technical safeguards (TSM) have been developed with alternative construction materials within earthworks. These constructions can reduce the quantity of seepage entering the construction and in effect reduce, or even completely prevent, the transmittance of environmentally relevant substances. The aim of the research projects focused on the percolation of road embankments is to create a reliable database for quantity measurements of percolating water. Out of this instruments can be developed to assess the effectiveness of different TSMs. The potential use of alternative construction materials within earthwork can be raised through the economical and ecological optimisation of construction methods. The conduction of large-scale tests is the adopted research approach for this project, which aims to assess the effectiveness of TSMs. To this, lysimeters and an appropriate unit of irrigation were developed. This test system was used to create an instrument to test different combinations of TSMs and alternative construction materials on a section of embankment under comparable, controlled and accelerated conditions on a 1:1 scale. In order to eliminate mostly climatic influences, the test system was set up in a testing facility to enable lysimeter investigations to be conducted under laboratory conditions. The advantages of conducting lysimeter investigations under laboratory conditions include a water balance that is easier to measure and the possibility of regularly gaining water samples for chemical investigations. The weakness of such investigations is that environmental influences and road drainage cannot be taken into consideration and immeasurable marginal influences may exist. The investigations are also of long duration and require rigorous management and supervision. Due to the dimensions of the lysimeter container not all of the TSMs can be applied. In this first test series a cohesive and gravelly soil was investigated. As TSM a drainage mat and a water-resistant bitumen spray were used. A control version had no TSM. This produced a total of six possible combinations of the two different soil types and three construction methods. The lysimeter investigations were conducted between September 2011 and December 2012. During the fifteen-week long test series, the weight of the lysimeter and run-off was daily measured. The seepage was measured and analysed. During this time, rain simulations were conducted from one up to three times per week. The main findings of the effectiveness of TSMs are: 1. despite applications of bitumen spray the quantity of percolating water could not be reduced for both types of soil and 2. the most effective construction method was the use of a drain mat and gravelly soil. This is astonishing as this construction method is actually only intended for building materials with low permeability. The amount of environmentally relevant substances is determined by both of the factors: concentration in and quantity of the seepage. The determining factor of the load graphs of the sum of the functions is the quantity of seepage; this is influenced by the TSM. It is therefore possible to reduce the transmittance of environmentally relevant substances from a road embankment

Crossmodal emotional integration in major depression.

Major depression goes along with affective and social-cognitive deficits. Most research on affective deficits in depression has, however, only focused on unimodal emotion processing, whereas in daily life emotional perception is often highly dependent on the evaluation of multimodal inputs. We thus investigated emotional audiovisual integration in patients with depression and healthy subjects. Subjects rated the expression of happy, neutral and fearful faces while concurrently being exposed to emotional or neutral sounds. Results demonstrated group differences in left inferior frontal gyrus and inferior parietal cortex when comparing incongruent to congruent happy facial conditions, mainly due to a failure of patients to deactivate these regions in response to congruent stimulus pairs. Moreover, healthy subjects decreased activation in right posterior superior temporal gyrus/sulcus and middle cingulate cortex when an emotional stimulus was paired with a neutral rather than another emotional one. In contrast, patients didn't show such deactivation when neutral stimuli were integrated. These results demonstrate aberrant neural response in audiovisual processing in depression, indicated by failure to deactivate regions involved in inhibition and salience processing when congruent and neutral audiovisual stimuli pairs are integrated, providing a possible mechanism of constant arousal and readiness to act in this patient group