Zeitlich-räumliche Entwicklung der Reninexpression in der Mausniere

Während der metanephrogenen Nierenentwicklung findet man Reninexpression in den Wänden größerer intrarenaler Arterien, während sie in der adulten Niere auf den terminalen Teil der präglomerulären Arterien begrenzt ist. Der Mechanismus dieses streng konservierten Phänomens der unterschiedlichen Lokalisation von reninbildenden Zellen ist noch nicht geklärt. Um dies zu untersuchen, haben wir jetzt die dreidimensionale Entwicklung der Reninexpression sowie die Entwicklung und den Verlauf der arteriellen Blutgefäße in der Mausniere während des fötalen und postnatalen Lebens beschrieben. Wir fanden erste Reninimmunreaktionen am 15. Embryonaltag in den Wandzellen der arcuaten Arterien, die auch Glattmuskelaktin exprimieren, punktförmig und in einem völlig diskontinuierlichen Muster. Mit fortscheitender Reifung der Niere steigt die Anzahl der Verzweigungen der arcuaten Arterien exponentiell an, wobei die Reninexpression von den proximalen zu den distalen Teilen des arteriellen Gefäßbaums shiftet. Dabei ist auffällig, dass die Reninexpression nicht nur in eine Richtung, sondern auch retrograd zur A. renalis expandiert. Eine Ansammlung von reninbildenden Zellen an den Verzweigungsstellen, wie sie in der Literatur beschrieben ist, wurde dabei allerdings nicht gefunden. Sämtliche Enden der sich entwickelnden Gefäße sind auch stets reninfrei. Stattdessen erscheint die Reninexpression erst, wenn die Gefäßwände und Aufzweigungen bereits bestehen. Sie verschwindet einige Tage später und bleibt letztendlich nur an den juxtaglomerulären Regionen der afferenten Arteriolen zurück. In den afferenten Arteriolen verschwindet die Koexpression von Renin und Glattmuskelaktin allmählich und die terminalen Zellen exprimieren nur Renin. In allen Stadien der Nierenentwicklung ist die Reninexpression entlang der vergleichbaren Gefäßabschnitte eher heterogen lokalisiert. Wenn die Reninexpression, am Ende der Nierenreifung, die terminalen Teile der afferenten Arteriolen erreicht hat, findet man an den meisten glomerulären Polen reninbildende Zellen, aber nicht an allen. Wir schließen daraus, dass die Reninexpression sich während der Nierenentwicklung parallel mit dem räumlich-zeitlichen Muster eines noch unbekannten direkten Aktivators der Reningenexpression ändert

COX-2-derived PGE2 triggers hyperplastic renin expression and hyperreninemia in aldosterone synthase-deficient mice

Pharmacological inhibition or genetic loss of function defects of the renin angiotensin aldosterone system (RAAS) causes compensatory renin cell hyperplasia and hyperreninemia. The triggers for the compensatory stimulation of renin synthesis and secretion in this situation may be multimodal. Since cyclooxygenase-2 (COX-2) expression in the macula densa is frequently increased in states of a defective RAAS, we have investigated a potential role of COX-2 and its derived prostaglandins for renin expression and secretion in aldosterone synthase-deficient mice (AS(-/-)) as a model for a genetic defect of the RAAS. In comparison with wild-type mice (WT), AS(-/-) mice had 9-fold and 30-fold increases of renin mRNA and of plasma renin concentrations (PRC), respectively. Renin immunoreactivity in the kidney cortex of AS(-/-) mice was 10-fold higher than in WT. Macula densa COX-2 expression was 5-fold increased in AS(-/-) kidneys relative to WT kidneys. Treatment of AS(-/-) mice with the COX-2 inhibitor SC-236 for 1 week lowered both renal renin mRNA and PRC by 70%. Hyperplastic renin cells in AS(-/-) kidneys were found to express the prostaglandin E-2 receptors EP2 and EP4. Global deletion of EP2 receptors did not alter renin mRNA nor PRC values in AS(-/-) mice. Renin cell-specific inducible deletion of the EP4 receptor lowered renin mRNA and PRC by 25% in AS(-/-) mice. Renin cell-specific inducible deletion of the EP4 receptor in combination with global deletion of the EP2 receptor lowered renin mRNA and PRC by 70-75% in AS(-/-) mice. Lineage tracing of renin-expressing cells revealed that deletion of EP2 and EP4 leads to a preferential downregulation of perivascular renin expression. Our findings suggest that increased macula densa COX-2 activity in AS(-/-) mice triggers perivascular renin expression and secretion via prostaglandin E-2

The Connexin40 A96S Mutation Causes Renin-Dependent Hypertension

Deletion of the gap-junction–forming protein connexin40 leads to renin-dependent hypertension in mice, but whether observed human variants in connexin40, such as A96S, promote hypertension is unknown. Here, we generated mice with the A96S variant in the mouse connexin40 gene. Although mice homozygous for the A96S mutations had normal expression patterns of connexin40 in the kidney, they were hypertensive, had sixfold higher plasma renin concentrations, and had 40% higher levels of renin mRNA than controls. Renin-expressing cells were aberrantly located outside the media layer of afferent arterioles, and increased renal perfusion pressure did not inhibit renin secretion from kidneys isolated from homozygous A96S mice. Treatment with a low-salt diet in combination with an ACE inhibitor increased renin mRNA levels, plasma renin concentrations, and the number of aberrantly localized renin-producing cells. Taken together, these findings suggest that the A96S mutation in connexin40 leads to renin-dependent hypertension in mice. Modulation of renin secretion by BP critically depends on functional connexin40; with the A96S mutation, the aberrant extravascular localization of renin-secreting cells in the kidney likely impairs the pressure-mediated inhibition of renin secretion