Monoclonal antibodies in the treatment of solid tumours

Przeciwciała monoklonalne stanowią nową klasę leków, których mechanizm działania oraz toksyczność są inne niż dla pozostałych systemowych metod leczenia. Przeciwciała działają wiążąc się z wybranymi receptorami na powierzchni komórek guza, co prowadzi do zablokowania przekazywania sygnału do ich wnętrza i w konsekwencji utrudnia rozplem komórek nowotworowych. Od wielu lat podejmowano próby zastosowania przeciwciał monoklonalnych w leczeniu chorób nowotworowych, ale dopiero uzyskanie przeciwciał chimerowych i humanizowanych o niskim nasileniu działań niepożądanych umożliwiło przeprowadzenie dużych badań klinicznych. Dotychczas Amerykańska Agencja do spraw Leków i Żywności (FDA) zarejestrowała 8 preparatów zawierających przeciwciała monoklonalne, w tym 3 w terapii nowotworów litych. Są to trastuzumab, stosowany w rozsianym raku piersi, oraz cetuksimab i bewacizumab, podawane w zaawansowanym raku jelita grubego. Celem obecnie przeprowadzanych badań jest wskazanie kolejnych grup chorych, które mogą odnieść korzyść ze stosowania przeciwciał monoklonalnych. Niezależnie od tego trwają intensywne poszukiwania nowych preparatów z tej grupy.Monoclonal antibodies are a new class of anticancer agents, with different mechanism of action and toxicity compared to other systemic methods of treatment. Antibodies, by binding with selected receptors on tumour cell surface, block signal transduction and inhibit tumour proliferation. Monoclonal antibodies have been tested in cancer patients for many years, but only recently introduction of chimeric and humanized forms with limited side effects allowed using these compounds in large clinical trials. Until now US Food and Drug Administration (FDA) has registered eight anticancer monoclonal antibodies, including three for solid tumours. Those include trastuzumab, used in metastatic breast cancer, and cetuximab and bevacizumab, both used in advanced colon cancer. Ongoing clinical trials investigate new cancer indications for the use of monoclonal antibodies. Additionally, there is a continuous search for new monoclonal antibodies

Zgodność w ocenie ekspresji biomarkerów między rdzeniami mikromacierzy tkankowych z pierwotnych ognisk raka pęcherzyka żółciowego i raka jajnika

Wstęp. Technika mikromacierzy tkankowych (TMA) znalazła szerokie zastosowanie szczególnie w badaniach immunohistochemicznych nad nowymi markerami rokowniczymi i predykcyjnymi. Głównym zarzutem stawianym przez przeciwników tej metody jest niewielka ilość badanego materiału i związane z tym ryzyko nieadekwatnej oceny ekspresji analizowanych biomarkerów, wynikające z potencjalnej heterogenności tkanek guza. Materiał i metody. W niniejszej pracy oceniono zgodność ekspresji biomarkerów w dwóch niezależnych rdzeniach tkankowych o średnicy 1,5 mm uzyskanych techniką TMA od chorych na raka pęcherzka żółciowego (ERb, cytoPgR, HER2, CTGF) i raka jajnika (PTEN, BCL2, PIK3CA, IGF1R). Porównanie ekspresji poszczególych biomarkerów między rdzeniami przeprowadzono przy wykorzystaniu współczynnika korelacji (ICC), przyjmując kappa < 0,4 jako korelację słabą, ≥ 0,4 wystarczającą, ≥ 0,6 dobrą i ≥ 0,75 optymalną oraz testu Kendalla tau — pakiet ICC. Wyniki. Ocenę ekspresji biomarkerów w guzie pierwotnym przeprowadzono u 60 chorych na raka pęcherzyka żółciowego i u 64 chorych na surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości (high grade). U chorych na raka pęcherzykowego dodatkowo oceniono ekspresję badanych markerów w nabłonku wolnym od utkania nowotworowego. W obu nowotworach stwierdzono dobry lub wystarczający stopień jednorodności w ekspresji analizowanych biomarkerów między rdzeniami tkankowymi. Współczynnik korelacji dla ekspresji poszczególnych markerów w raku pęcherzyka żółciowego i przylegającej tkance zdrowej wyniósł: 0,68 (95% CI: 0,53–0,79)/0,62 (95% CI: 0,39–0,78) dla ERb, 0,44 (95% CI: 0,23–0,61)/0,77 (95% CI: 0,61–0,87) dla cytoPgR, 0,77 (95% CI: 0,65–0,85)/0,66 (95% CI: 0,44–0,80) dla HER2 i 0,68 (95% CI: 0,53–0,79)/0,62 (95% CI: 0,39–0,78) dla CTGF. U chorych na raka jajnika współczynnik korelacji w obrębie guza pierwotnego wyniósł 0,82 (95% CI: 0,71–0,89) dla PTEN, 0,84 (95% CI: 0,75–0,90) dla BCL2, 0,71 (95% CI: 0,56–0,81) dla PIK3CA i 0,77 (95% CI: 0,65–0,85) dla IGF1R. Wnioski. Technika mikomacierzy tkankowych pozwala na wiarygodną ocenę ekspresji biomarkerów tkankowych w obrębie pierwotnego ogniska raka pęcherzyka żółciowego i raka jajnika

Predicting early brain metastases based on clinicopathological factors and gene expression analysis in advanced HER2-positive breast cancer patients

The overexpression or amplification of the human epidermal growth factor receptor 2 gene (HER2/neu) is associated with high risk of brain metastasis (BM). The identification of patients at highest immediate risk of BM could optimize screening and facilitate interventional trials. We performed gene expression analysis using complementary deoxyribonucleic acid-mediated annealing, selection, extension and ligation and real-time quantitative reverse transcription PCR (qRT-PCR) in primary tumor samples from two independent cohorts of advanced HER2 positive breast cancer patients. Additionally, we analyzed predictive relevance of clinicopathological factors in this series. Study group included discovery Cohort A (84 patients) and validation Cohort B (75 patients). The only independent variables associated with the development of early BM in both cohorts were the visceral location of first distant relapse [Cohort A: hazard ratio (HR) 7.4, 95 % CI 2.4–22.3; p < 0.001; Cohort B: HR 6.1, 95 % CI 1.5–25.6; p = 0.01] and the lack of trastuzumab administration in the metastatic setting (Cohort A: HR 5.0, 95 % CI 1.4–10.0; p = 0.009; Cohort B: HR 10.0, 95 % CI 2.0–100.0; p = 0.008). A profile including 13 genes was associated with early (≤36 months) symptomatic BM in the discovery cohort. This was refined by qRT-PCR to a 3-gene classifier (RAD51, HDGF, TPR) highly predictive of early BM (HR 5.3, 95 % CI 1.6–16.7; p = 0.005; multivariate analysis). However, predictive value of the classifier was not confirmed in the independent validation Cohort B. The presence of visceral metastases and the lack of trastuzumab administration in the metastatic setting apparently increase the likelihood of early BM in advanced HER2-positive breast cancer

Consistency in biomarkers expression between matched tissue microarray cores from primary gallblader and ovarian cancers

Introduction. Tissue microarray (TMA) technique has been widely used, especially in immunohistochemical assays of new prognostic and predictive markers. The main objections raised by its opponents are the small amount of sampled material and the associated risk of inadequate assessment of analysed expression, resulting from the potential heterogeneity of tumour tissue. Material and methods. This study evaluated the compatibility of biomarker expression in two independent tissue cores, 1.5 mm in diameter, obtained by TMA technique from patients with gallbladder cancer (ERb, cytoPgR, HER2, CTGF) and ovarian cancer (PTEN, BCL2, PIK3CA, IGF1R). Comparison of the expression of individual biomarkers between cores was performed using the intraclass correlation coefficient (ICC), assuming a kappa < 0.4 as a weak, ≥ 0.4 as sufficient, ≥ 0.6 as good, and ≥ 0.75 as optimal correlation, and Kendall’s tau test — ICC package. Results. Evaluation of biomarker expression in the primary tumour was performed in 60 patients with gallbladder cancer and in 64 patients with high-grade serous ovarian cancer. Additionally, in patients with follicular cancer, the expression of the tested markers was assessed in the epithelium free from neoplastic malignancy. In both tumours, a good or sufficient level of homogeneity was observed in the expression of the analysed biomarkers between tissue cores. The correlation coefficient for the expression of individual markers in gallbladder cancer and adhering healthy tissue was: 0.68 (95% CI: 0.53–0.79)/0.62 (95% CI: 0.39–0.78) for ERb, 0.44 (95% CI: 0.23–0.61)/0.77 (95% CI: 0.61–0.87) for cytoPgR, 0.77 (95% CI: 0.65–0.85)/0.66 (95% CI: 0.44–0.80) for HER2, and 0.68 (95% CI: 0.53–0.79)/0.62 (95% CI: 0.39–0.78) for CTGF. In patients with ovarian cancer, the correlation coefficient within the primary tumour was 0.82 (95% CI: 0.71–0.89) for PTEN, 0.84 (95% CI: 0.75–0.90) for BCL2, 0.71 (95% CI: 0.56–0.81) for PIK3CA, and 0.77 (95% CI: 0.65–0.85) for IGF1R. Conclusions. Tissue microarray technique allows reliable assessment of the expression of tissue biomarkers within the primary tumour of gallbladder cancer and ovarian cancer