Neuroblastoma: approaches for the optimisation of the dose rationale for BGA002 and clinical trial design in rare paediatric diseases

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.O neuroblastoma é o tumor extracraniano mais comum na população pediátrica. Para além de ser um cancro que afeta a população pediátrica de forma quase exclusiva, o neuroblastoma é considerado uma doença rara, visto que afeta menos de 5 em 10 000 pessoas na União Europeia (UE). Estas características especiais tornam o desenvolvimento de fármacos para o tratamento do neuroblastoma um desafio. Esta patologia é classificada em quatro categorias de risco distintas, tendo em conta vários fatores, nomeadamente a histologia tumoral e características genéticas. Devido às reduzidas taxas de sobrevivência dos doentes de alto risco, esta categoria continua a ser uma das mais desafiantes, mesmo após terapêutica com fármacos citotóxicos. O fármaco BGA002 está atualmente a ser desenvolvido para o tratamento do neuroblastoma de elevado risco, sendo constituído por péptidos e ácidos nucleicos. Cerca de metade dos casos de neuroblastoma de elevado risco apresenta uma amplificação do gene MYCN. Este gene é essencial para a produção da proteína N-Myc a qual, por sua vez, está envolvida no crescimento e progressão do neuroblastoma. Deste modo, o fármaco BGA002 foi desenvolvido com o intuito de inibir seletivamente o gene MYCN, levando assim a uma menor produção da proteína N-Myc. Consequentemente, ocorre um aumento da apoptose das células do neuroblastoma. O objetivo deste estudo é determinar uma dose segura e eficaz do fármaco BGA002 num ensaio clínico pediátrico. Pretende-se ainda elaborar um protocolo do ensaio clínico, o qual suporta o planeamento do ensaio de fase I. O uso de uma escala alométrica permite fazer uma estimativa da farmacocinética em humanos, baseando-se apenas em dados pré-clínicos. Além disso, a implementação de uma estratégia baseada em modelos e simulações é extremamente útil no sentido de determinar dados adicionais de farmacocinética e farmacodinâmica em humanos. A utilização de um modelo matemático em ensaios clínicos proporciona inúmeras vantagens, tais como a investigação de várias doses, e diferentes durações de tratamento e desenhos do estudo, antes de se iniciar o próprio ensaio clínico em crianças. Um ensaio clínico pediátrico de fase I deve ser planeado de forma a garantir não só a maior segurança possível, mas também a possibilidade de os doentes receberem um tratamento farmacologicamente ativo.Neuroblastoma is the most common extracranial tumour in children. Besides being a cancer that almost exclusively affects children, neuroblastoma is considered a rare disease, since it affects less than 5 in 10,000 people in the European Union (EU). These unique characteristics make the development of drugs for the treatment of neuroblastoma a challenging task. This disease is classified into four risk categories, according to several factors such as tumour histology and genetic features. High-risk neuroblastoma patients remain one of the most challenging groups, with a low survival rate, despite treatment with chemotherapy drugs. BGA002 is a peptide nucleic acid drug that is being developed for the treatment of paediatric high-risk neuroblastoma. In about half of high-risk neuroblastoma cases, MYCN amplification is present. The MYCN gene is essential for the production of the protein N-Myc, which is involved in the growth and progression of neuroblastoma. Therefore, BGA002 is a drug that was developed to selectively inhibit the MYCN gene, leading to a lower production of the protein and consequently leading to a higher death rate of neuroblastoma cells. The aim of this study is to determine a safe and effective dose of BGA002 for a first-in-children clinical trial, and to elaborate a clinical study protocol that supports the design of the phase I trial. An allometric scaling approach enables the prediction of human pharmacokinetics based only on preclinical data. Moreover, modelling and simulations (M&S) are extremely valuable to further predict human data and provide complementary pharmacokinetics and pharmacodynamics information. A modelling approach is particularly useful in drug development because it allows the exploration of numerous doses and trial designs, before moving on to the actual clinical study in children. A phase I paediatric clinical trial should be developed in order to be as safe as possible, while giving the child a potentially active treatment.Com o patrocínio da University College of London - School of Pharmac