P121 Morphological and functional changes in the population of alveolar macrophages of mice with induced carcinogenesis in the lung

BackgroundAlveolar macrophages (AM) are pulmonary residents of the bone marrow-derived mononuclear phagocyte system that play a critical role in several diverse lung functions and in lung host defense. The role of AM in lung cancer is multifaceted. AM secretion of proinflammatory cytokines has been found to enhance antitumor functions, cytostasis and cytotoxicity. AM have also demonstrated to have protumor functions resulting in tumor progression.Materials and methods24-week-old male A/f mice were kept in plastic cages under standard laboratory conditions and received food and water ad libitum. Animals were randomly assigned to the following experimental groups: I – control, II – radiation only, III – sulphur dioxide only, IV – sulphur dioxide+radiation. Animals were subjected to total irradiation at dose 1.0Gy (dose density of 16.6cGy/min, using a 60Co gamma equipment). After irradiation mice were inhaled air with sulphur dioxide (20mg/m3 for 1h) in separate exposure chamber.At the 20th week of experiment the 20 mice per each group were subjected to autopsy. Excised lungs were fixed in neutral buffered 10% formalin. To obtain an index of tumor incidence, the percentage of tumor – bearing mice per total number of mice in each group was calculated. Tumor multiplicity was defined as the average number of tumors per mice, obtained by dividing the total number of tumors by the total number of mice per group, including non-tumor bearing animals.Bronchoalveolar lavage (BAL) of lungs was performed on 6 mice (animals were anesthetized by an ip injection of sodium thiopental) from each study group at the 1, 7, 15 and 30days after irradiation and SO2 inhalation. Total cells of BAL were counted using hemocytometer chamber and an optical microscope with a 400× zoom. BAL differential cell (macrophages, lymphocytes, eosinophiles and neutrophils) counts were performed on slides (Romanowsky stain). Phagocytic activity of AM was counted on slides. AM morphometric study was done by measuring the area of each cell (square of cell) and the area of nuclear of each cell (square of nuclear) with use of the original image analyzer computer system.ResultsResults of the combined effects of radiation and inhalation of sulfur dioxide showed the growth of tumor quantity in the lung: the frequency of adenomas/mouse was more than 42% higher than that of control group. Synergism coefficient was 1.1 in this case.Irradiation at a dose of 1.0Gy modifies the reaction of free cells of lung on the action of sulfur dioxide, which is manifested in the change of the number of cells in the BAL fluid, the phagocytic activity of the AM, as well as of the changes the morphometric parameters of their cells.ConclusionThus, if the amount of radiation exposure of BAL cells was significantly reduced by the 1st and 7th days, and after inhalation of sulfur dioxide – tended to increase, then the combined action on the 7th day it was almost half the theoretical (hypothetical) the sum of the separate effects of the studied factors. Exposure to sulfur dioxide significantly slowed the activation of cell count. It was found, that after combined action of the investigated factors the morphological characteristics of macrophages (reducing the square of cells and their nuclei) have changed (7th and 15th day). The absorption activity of phagocytes was significantly reduced (7day)

Docking rigid macrocycles using Convex-PL, AutoDock Vina, and RDKit in the D3R Grand Challenge 4

International audienceThe D3R Grand Challenge 4 provided a brilliant opportunity to test macrocyclic docking protocols on a diverse high-quality experimental data. We participated in both pose and affinity prediction exercises. Overall, we aimed to use an automated structure-based docking pipeline built around a set of tools developed in our team. This exercise again demonstrated a crucial importance of the correct local ligand geometry for the overall success of docking. Starting from the second part of the pose prediction stage, we developed a stable pipeline for sampling macrocycle conformers. This resulted in the subangstrom average precision of our pose predictions. In the affinity prediction exercise we obtained average results. However, we could improve these when using docking poses submitted by the best predictors. Our docking tools including the Convex-PL scoring function are available at https://team.inria.fr/nano-d/software/

Biohydrometallurgical methods for metals recovery from waste materials

The article draws attention to recently conducted research of bacterial leaching of metals from various polymetallic waste. These wastes are the carriers of valuable metals: base metals, precious and platinum group metals (e.g. electronic waste, spent catalysts) or rare earth elements

Predicting binding poses and affinities for protein-ligand complexes in the 2015 D3R Grand Challenge using a physical model with a statistical parameter estimation

International audienceThe 2015 D3R Grand Challenge provided an opportunity to test our new model for the binding free energy of small molecules, as well as to assess our protocol to predict binding poses for protein-ligand complexes. Our pose predictions were ranked 3-9 for the HSP90 dataset, depending on the assessment metric. For the MAP4K dataset the ranks are very dispersed and equal to 2-35, depending on the assessment metric, which does not provide any insight into the accuracy of the method. The main success of our pose prediction protocol was the re-scoring stage using the recently developed Convex-PL potential. We make a thorough analysis of our docking predictions made with AutoDock Vina and discuss the effect of the choice of rigid receptor templates, the number of flexible residues in the binding pocket, the binding pocket size, and the benefits of re-scoring. However, the main challenge was to predict experimentally determined binding affinities for two blind test sets. Our affinity prediction model consisted of two terms, a pairwise-additive enthalpy, and a non pairwise-additive entropy. We trained the free parameters of the model with a regularized regression using affinity and structural data from the PDBBind database. Our model performed very well on the training set, however, failed on the two test sets. We explain the drawback and pitfalls of our model, in particular in terms of relative coverage of the test set by the training set and missed dynamical properties from crystal structures, and discuss different routes to improve it

Monitoring of the Effectiveness of Public Relations to Optimize the Website of the Ministry of the Russian Federation for Affairs for Civil Defence, Emergencies and Elimination of Consequences of Natural Disasters

Development of websites as an important component of PR-collaboration to achieve their audiences in today's information environment has become one of the defining criteria of perception of the effectiveness of state institutions activities. The study presents the initiation of market research to identify advantageous features, tools, and internet communication technologies in the activities of the five public institutions of Rostov region. Data analysis served as the justification for proposals of the expert group on benchmarking for the website of the Southern Regional Center of the Ministry of the Russian Federation for Civil Defense, Emergencies and Elimination of Consequences of Natural Disasters (SRC MES of Russia). Keywords: expert survey method, website optimization, online communications, public relations JEL Classifications: A10, 010, Z1

Développement de nouveaux modèles, basés sur les données, pour prédire les interactions entre protéines et petites molécules

Drug discovery is a very expensive process consisting of multiple phases. Computer simulations provide an opportunity to scale and speed up its early stages by performing the initial screening of drug candidates and modeling their interactions with the target receptors. Such modeling is generally performed with molecular docking methods. 3D models of the drug candidates are superposed with 3D receptor models by specific algorithms that are able to estimate the binding free energy change and detect the best configuration of the molecular complex. The binding free energy can be approximately evaluated with the so-called scoring functions. This thesis presents the development and assessment of several protein-ligand scoring functions with the associated docking and screening protocols.Research carried out in the scope of this thesis resulted in the development of three novel scoring functions, namely Convex-PL, Convex-PL-R, and KORP-PL. Convex-PL is a knowledge-based pairwise distance-dependent scoring function for protein-ligand interactions, which is deduced by solving a quadratic optimization problem. Our motivation for its development was to prove that a knowledge-based scoring function can be derived by solving a classification convex optimization problem and also to demonstrate that the non-native ligand poses for the classification can be obtained with rigid constant-RMSD transformations of the native ones. Convex-PL is validated on several benchmarks and integrated into AutoDock Vina.Although a great variety of scoring functions have been designed throughout the years of the field development, a number of challenges in scoring functions creation remain unsolved. Many of the all-purpose scoring functions demonstrate worse performance in the virtual screening tests, compared to the precision with which they are able to predict co-crystal binding poses. After an analysis of the publicly available results of the virtual screening test of the CASF benchmarks, we have discovered that many of the scoring functions are biased towards favouring bigger protein-ligand interfaces. One of the reasons for such preference is insufficient consideration of the interactions with the solvent and also mistreating the entropic contributions. To address this problem, we have developed Convex-PL-R -- a machine learning-based scoring function that incorporates additional solvent and entropic terms. It demonstrates better affinity prediction and virtual screening performance if compared to Convex-PL.Finally, we have developed KORP-PL -- the first coarse-grained orientation-dependent knowledge-based scoring function. KORP-PL proves the concept that a scoring function with a coarse-grained representation of the receptor is suitable for protein-ligand interactions prediction. We believe that its sidechain-free nature will pave the way for novel molecular docking algorithms that will be able to overcome the receptor flexibility problem. Despite being a coarse-grained scoring function, KORP-PL is very successful in pose prediction tests and also on the virtual screening benchmarks.From a practical point of view, the thesis author has participated in several docking challenges that resulted in publications containing various docking protocols evaluation. This thesis comprises the description of participation in the D3R Grand Challenges 2, 3, and 4, and in the CAPRI round 41.La découverte de médicaments est un processus très coûteux composé de plusieurs phases. Les simulations informatiques offrent la possibilité de passer à l'échelle et d'accélérer les premières phases, en effectuant le criblage initial des candidats médicaments et en modélisant leurs interactions avec les récepteurs cibles. Une telle modélisation est généralement réalisée avec des méthodes d'amarrage moléculaire (« docking »). Les modèles 3D des candidats médicaments sont superposés aux modèles de récepteurs 3D par des algorithmes spécifiques capables d'estimer le changement d'énergie libre de liaison et de détecter la meilleure configuration du complexe moléculaire. L'énergie libre de liaison peut être évaluée approximativement avec des fonctions « de score ». Cette thèse présente le développement et l'évaluation de plusieurs fonctions de score protéine-ligand, avec les protocoles d'amarrage et de criblage associés.Les recherches menées dans le cadre de cette thèse ont abouti au développement de trois nouvelles fonctions de score, à savoir Convex-PL, Convex-PL-R et KORP-PL. Convex-PL est une fonction de score dédiée aux interactions protéine-ligand, qui dépend des distances entre paires d’atomes et se base sur la connaissance (« knowledge-based »). Nous l’avons dérivée de la résolution d’un problème d'optimisation quadratique. Notre motivation était de prouver qu'une fonction de score basée sur la connaissance peut être dérivée en résolvant un problème d'optimisation convexe de classification, et également de démontrer que les « poses » non natives du ligand utiles pour la classification peuvent être obtenues avec des transformations rigides à déviation (RMSD) constante de la pose native. Convex-PL a été validée sur plusieurs benchmarks et intégrée à AutoDock Vina.Bien qu'une grande variété de fonctions de score ait été conçue au cours des années de développement du domaine, un certain nombre de défis dans la création de ces fonctions restent à relever. De nombreuses fonctions de score polyvalentes démontrent des performances moins bonnes dans les tests de criblage virtuels, relativement t à la précision avec laquelle elles sont capables de prédire les poses de liaison co-cristallisées. Après une analyse des résultats du test de criblage virtuel des benchmarks CASF, nous avons découvert que de nombreuses fonctions de score favorisent les interfaces les plus grandes. L'une des raisons de cette préférence est une prise en compte insuffisante des interactions avec le solvant et également une mauvaise utilisation des contributions entropiques. Pour résoudre ce problème, nous avons développé Convex-PL-R - une fonction de score basée sur l'apprentissage automatique (« machine learning ») qui incorpore des termes de solvatation et entropiques supplémentaires. Elle fournit de meilleures prédictions d'affinité et de meilleures performances de criblage virtuel par rapport à Convex-PL.Enfin, nous avons développé KORP-PL - la première fonction de score guidée par les données et dépendante de l'orientation des particules en résolution gros-grain. KORP-PL prouve le concept selon lequel une fonction de score basée sur une représentation gros-grain du récepteur convient pour la prédiction des interactions protéine-ligand. Nous pensons que sa nature sans chaînes latérales ouvrira la voie à de nouveaux algorithmes d'amarrage moléculaire capables de surmonter le problème de flexibilité des récepteurs. Bien qu'il s'agisse d'une fonction de score à gros grains, KORP-PL est très efficace dans les tests de prédiction de pose et également dans les criblages virtuels.D'un point de vue pratique, l'auteur de la thèse a participé à plusieurs défis d'amarrage qui ont abouti à des publications présentant l'évaluation de divers protocoles d'amarrage. Cette thèse comprend la description de la participation aux Grands Défis D3R 2, 3 et 4 et au round 41 de CAPRI

Développement de nouveaux modèles, basés sur les données, pour prédire les interactions entre protéines et petites molécules

Drug discovery is a very expensive process consisting of multiple phases. Computer simulations provide an opportunity to scale and speed up its early stages by performing the initial screening of drug candidates and modeling their interactions with the target receptors. Such modeling is generally performed with molecular docking methods. 3D models of the drug candidates are superposed with 3D receptor models by specific algorithms that are able to estimate the binding free energy change and detect the best configuration of the molecular complex. The binding free energy can be approximately evaluated with the so-called scoring functions. This thesis presents the development and assessment of several protein-ligand scoring functions with the associated docking and screening protocols.Research carried out in the scope of this thesis resulted in the development of three novel scoring functions, namely Convex-PL, Convex-PL-R, and KORP-PL. Convex-PL is a knowledge-based pairwise distance-dependent scoring function for protein-ligand interactions, which is deduced by solving a quadratic optimization problem. Our motivation for its development was to prove that a knowledge-based scoring function can be derived by solving a classification convex optimization problem and also to demonstrate that the non-native ligand poses for the classification can be obtained with rigid constant-RMSD transformations of the native ones. Convex-PL is validated on several benchmarks and integrated into AutoDock Vina.Although a great variety of scoring functions have been designed throughout the years of the field development, a number of challenges in scoring functions creation remain unsolved. Many of the all-purpose scoring functions demonstrate worse performance in the virtual screening tests, compared to the precision with which they are able to predict co-crystal binding poses. After an analysis of the publicly available results of the virtual screening test of the CASF benchmarks, we have discovered that many of the scoring functions are biased towards favouring bigger protein-ligand interfaces. One of the reasons for such preference is insufficient consideration of the interactions with the solvent and also mistreating the entropic contributions. To address this problem, we have developed Convex-PL-R -- a machine learning-based scoring function that incorporates additional solvent and entropic terms. It demonstrates better affinity prediction and virtual screening performance if compared to Convex-PL.Finally, we have developed KORP-PL -- the first coarse-grained orientation-dependent knowledge-based scoring function. KORP-PL proves the concept that a scoring function with a coarse-grained representation of the receptor is suitable for protein-ligand interactions prediction. We believe that its sidechain-free nature will pave the way for novel molecular docking algorithms that will be able to overcome the receptor flexibility problem. Despite being a coarse-grained scoring function, KORP-PL is very successful in pose prediction tests and also on the virtual screening benchmarks.From a practical point of view, the thesis author has participated in several docking challenges that resulted in publications containing various docking protocols evaluation. This thesis comprises the description of participation in the D3R Grand Challenges 2, 3, and 4, and in the CAPRI round 41.La découverte de médicaments est un processus très coûteux composé de plusieurs phases. Les simulations informatiques offrent la possibilité de passer à l'échelle et d'accélérer les premières phases, en effectuant le criblage initial des candidats médicaments et en modélisant leurs interactions avec les récepteurs cibles. Une telle modélisation est généralement réalisée avec des méthodes d'amarrage moléculaire (« docking »). Les modèles 3D des candidats médicaments sont superposés aux modèles de récepteurs 3D par des algorithmes spécifiques capables d'estimer le changement d'énergie libre de liaison et de détecter la meilleure configuration du complexe moléculaire. L'énergie libre de liaison peut être évaluée approximativement avec des fonctions « de score ». Cette thèse présente le développement et l'évaluation de plusieurs fonctions de score protéine-ligand, avec les protocoles d'amarrage et de criblage associés.Les recherches menées dans le cadre de cette thèse ont abouti au développement de trois nouvelles fonctions de score, à savoir Convex-PL, Convex-PL-R et KORP-PL. Convex-PL est une fonction de score dédiée aux interactions protéine-ligand, qui dépend des distances entre paires d’atomes et se base sur la connaissance (« knowledge-based »). Nous l’avons dérivée de la résolution d’un problème d'optimisation quadratique. Notre motivation était de prouver qu'une fonction de score basée sur la connaissance peut être dérivée en résolvant un problème d'optimisation convexe de classification, et également de démontrer que les « poses » non natives du ligand utiles pour la classification peuvent être obtenues avec des transformations rigides à déviation (RMSD) constante de la pose native. Convex-PL a été validée sur plusieurs benchmarks et intégrée à AutoDock Vina.Bien qu'une grande variété de fonctions de score ait été conçue au cours des années de développement du domaine, un certain nombre de défis dans la création de ces fonctions restent à relever. De nombreuses fonctions de score polyvalentes démontrent des performances moins bonnes dans les tests de criblage virtuels, relativement t à la précision avec laquelle elles sont capables de prédire les poses de liaison co-cristallisées. Après une analyse des résultats du test de criblage virtuel des benchmarks CASF, nous avons découvert que de nombreuses fonctions de score favorisent les interfaces les plus grandes. L'une des raisons de cette préférence est une prise en compte insuffisante des interactions avec le solvant et également une mauvaise utilisation des contributions entropiques. Pour résoudre ce problème, nous avons développé Convex-PL-R - une fonction de score basée sur l'apprentissage automatique (« machine learning ») qui incorpore des termes de solvatation et entropiques supplémentaires. Elle fournit de meilleures prédictions d'affinité et de meilleures performances de criblage virtuel par rapport à Convex-PL.Enfin, nous avons développé KORP-PL - la première fonction de score guidée par les données et dépendante de l'orientation des particules en résolution gros-grain. KORP-PL prouve le concept selon lequel une fonction de score basée sur une représentation gros-grain du récepteur convient pour la prédiction des interactions protéine-ligand. Nous pensons que sa nature sans chaînes latérales ouvrira la voie à de nouveaux algorithmes d'amarrage moléculaire capables de surmonter le problème de flexibilité des récepteurs. Bien qu'il s'agisse d'une fonction de score à gros grains, KORP-PL est très efficace dans les tests de prédiction de pose et également dans les criblages virtuels.D'un point de vue pratique, l'auteur de la thèse a participé à plusieurs défis d'amarrage qui ont abouti à des publications présentant l'évaluation de divers protocoles d'amarrage. Cette thèse comprend la description de la participation aux Grands Défis D3R 2, 3 et 4 et au round 41 de CAPRI

Development of novel algorithms for data-driven prediction of interactions between proteins and small molecules

La découverte de médicaments est un processus très coûteux composé de plusieurs phases. Les simulations informatiques offrent la possibilité de passer à l'échelle et d'accélérer les premières phases, en effectuant le criblage initial des candidats médicaments et en modélisant leurs interactions avec les récepteurs cibles. Une telle modélisation est généralement réalisée avec des méthodes d'amarrage moléculaire (« docking »). Les modèles 3D des candidats médicaments sont superposés aux modèles de récepteurs 3D par des algorithmes spécifiques capables d'estimer le changement d'énergie libre de liaison et de détecter la meilleure configuration du complexe moléculaire. L'énergie libre de liaison peut être évaluée approximativement avec des fonctions « de score ». Cette thèse présente le développement et l'évaluation de plusieurs fonctions de score protéine-ligand, avec les protocoles d'amarrage et de criblage associés.Les recherches menées dans le cadre de cette thèse ont abouti au développement de trois nouvelles fonctions de score, à savoir Convex-PL, Convex-PL-R et KORP-PL. Convex-PL est une fonction de score dédiée aux interactions protéine-ligand, qui dépend des distances entre paires d’atomes et se base sur la connaissance (« knowledge-based »). Nous l’avons dérivée de la résolution d’un problème d'optimisation quadratique. Notre motivation était de prouver qu'une fonction de score basée sur la connaissance peut être dérivée en résolvant un problème d'optimisation convexe de classification, et également de démontrer que les « poses » non natives du ligand utiles pour la classification peuvent être obtenues avec des transformations rigides à déviation (RMSD) constante de la pose native. Convex-PL a été validée sur plusieurs benchmarks et intégrée à AutoDock Vina.Bien qu'une grande variété de fonctions de score ait été conçue au cours des années de développement du domaine, un certain nombre de défis dans la création de ces fonctions restent à relever. De nombreuses fonctions de score polyvalentes démontrent des performances moins bonnes dans les tests de criblage virtuels, relativement t à la précision avec laquelle elles sont capables de prédire les poses de liaison co-cristallisées. Après une analyse des résultats du test de criblage virtuel des benchmarks CASF, nous avons découvert que de nombreuses fonctions de score favorisent les interfaces les plus grandes. L'une des raisons de cette préférence est une prise en compte insuffisante des interactions avec le solvant et également une mauvaise utilisation des contributions entropiques. Pour résoudre ce problème, nous avons développé Convex-PL-R - une fonction de score basée sur l'apprentissage automatique (« machine learning ») qui incorpore des termes de solvatation et entropiques supplémentaires. Elle fournit de meilleures prédictions d'affinité et de meilleures performances de criblage virtuel par rapport à Convex-PL.Enfin, nous avons développé KORP-PL - la première fonction de score guidée par les données et dépendante de l'orientation des particules en résolution gros-grain. KORP-PL prouve le concept selon lequel une fonction de score basée sur une représentation gros-grain du récepteur convient pour la prédiction des interactions protéine-ligand. Nous pensons que sa nature sans chaînes latérales ouvrira la voie à de nouveaux algorithmes d'amarrage moléculaire capables de surmonter le problème de flexibilité des récepteurs. Bien qu'il s'agisse d'une fonction de score à gros grains, KORP-PL est très efficace dans les tests de prédiction de pose et également dans les criblages virtuels.D'un point de vue pratique, l'auteur de la thèse a participé à plusieurs défis d'amarrage qui ont abouti à des publications présentant l'évaluation de divers protocoles d'amarrage. Cette thèse comprend la description de la participation aux Grands Défis D3R 2, 3 et 4 et au round 41 de CAPRI.Drug discovery is a very expensive process consisting of multiple phases. Computer simulations provide an opportunity to scale and speed up its early stages by performing the initial screening of drug candidates and modeling their interactions with the target receptors. Such modeling is generally performed with molecular docking methods. 3D models of the drug candidates are superposed with 3D receptor models by specific algorithms that are able to estimate the binding free energy change and detect the best configuration of the molecular complex. The binding free energy can be approximately evaluated with the so-called scoring functions. This thesis presents the development and assessment of several protein-ligand scoring functions with the associated docking and screening protocols.Research carried out in the scope of this thesis resulted in the development of three novel scoring functions, namely Convex-PL, Convex-PL-R, and KORP-PL. Convex-PL is a knowledge-based pairwise distance-dependent scoring function for protein-ligand interactions, which is deduced by solving a quadratic optimization problem. Our motivation for its development was to prove that a knowledge-based scoring function can be derived by solving a classification convex optimization problem and also to demonstrate that the non-native ligand poses for the classification can be obtained with rigid constant-RMSD transformations of the native ones. Convex-PL is validated on several benchmarks and integrated into AutoDock Vina.Although a great variety of scoring functions have been designed throughout the years of the field development, a number of challenges in scoring functions creation remain unsolved. Many of the all-purpose scoring functions demonstrate worse performance in the virtual screening tests, compared to the precision with which they are able to predict co-crystal binding poses. After an analysis of the publicly available results of the virtual screening test of the CASF benchmarks, we have discovered that many of the scoring functions are biased towards favouring bigger protein-ligand interfaces. One of the reasons for such preference is insufficient consideration of the interactions with the solvent and also mistreating the entropic contributions. To address this problem, we have developed Convex-PL-R -- a machine learning-based scoring function that incorporates additional solvent and entropic terms. It demonstrates better affinity prediction and virtual screening performance if compared to Convex-PL.Finally, we have developed KORP-PL -- the first coarse-grained orientation-dependent knowledge-based scoring function. KORP-PL proves the concept that a scoring function with a coarse-grained representation of the receptor is suitable for protein-ligand interactions prediction. We believe that its sidechain-free nature will pave the way for novel molecular docking algorithms that will be able to overcome the receptor flexibility problem. Despite being a coarse-grained scoring function, KORP-PL is very successful in pose prediction tests and also on the virtual screening benchmarks.From a practical point of view, the thesis author has participated in several docking challenges that resulted in publications containing various docking protocols evaluation. This thesis comprises the description of participation in the D3R Grand Challenges 2, 3, and 4, and in the CAPRI round 41