Optimization of synthesis of N-[(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yloxy)-ethyl]-3-(cyclopent-1-enyl)-benzylamine, a multimodal ligand with 5-HT1A receptor agonist and D2 receptor antagonist properties

We wstępie niniejszej pracy przedstawiono krótką charakterystykę schizofrenii oraz jej farmakoterapię. Uwzględniono leki o największym znaczeniu terapeutycznym, z naciskiem na ligandy mające komponentę agonistyczną wobec receptorów 5-HT1A. Następnie, opisano rolę tych receptorów w terapii schizofrenii. Przedstawiono także leki pobudzające receptor 5-HT1A, będące w fazie badań klinicznych oraz takie, które na tym etapie zdyskwalifikowano. Z uwagi na niedostateczną skuteczność terapeutyczną oraz mnogość działań niepożądanych neuroleptyków, zasadnym jest poszukiwanie nowych kandydatów na leki przeciwpsychotyczne. Związek F15063, czyli N-[(2,2-dimetylo-2,3-dihydrobenzofurano-7-yloksy)etylo]-3-(cyklopent-1-enylo)-benzyloamina, wykazuje dualny mechanizm działania, będąc silnym antagonistą receptorów D2 oraz pełnym agonistą receptorów 5-HT1A. Warunkuje to minimalizację działań niepożądanych, przy jednocześnie wysokiej skuteczności w niwelowaniu objawów choroby. F15063 charakteryzuje się jednak wysoką lipofilowością i niską stabilnością metaboliczną, wobec czego zasadnym jest optymalizacja jego struktury. To z kolei wymaga efektywnych metod syntezy tego typu układów. W świetle powyższego, postanowiono zoptymalizować opisaną dotychczas syntezę związku F15063. Nową ścieżkę syntetyczną zaprojektowano tak, aby była efektywna i dogodna dla tworzenia nowych pochodnych. W części doświadczalnej opisano szczegółowo metodologię syntezy, opartą na dwóch analizach retrosyntetycznych. W wyniku przeprowadzonych badań uzyskano związek F15063 oraz otrzymano kilka jego pochodnych, których struktur nie można ujawnić, ze względu na ich charakter aplikacyjny i związane z tym plany ochrony własności intelektualnej (patentowanie). Struktury otrzymanych związków potwierdzono analizą widm 1H NMR, 13C NMR, a ich czystość zbadano z wykorzystaniem chromatografii cienkowarstwowej (TLC) oraz chromatografii cieczowej sprzężonej ze spektrometrią mas (LC-MS). Otrzymane związki przekazano do farmakologicznych badań in vitro, mających na celu ocenić ich powinowactwo, aktywność wewnętrzną wobec receptorów D2 oraz 5 HT1A, selektywność oraz stabilność metaboliczną.A brief description of schizophrenia and its pharmacotherapy were discussed in the introduction part. The drugs with the highest therapeutic significance were included, with emphasis on ligands having an agonist component for 5-HT1A receptors. Next, the role of these receptors in the therapy of schizophrenia was described. Description also covered the drugs that stimulate the 5-HT1A receptor being in clinical trials and those that were disqualified at this stage. Due to inadequate therapeutic efficacy and the multiplicity of neuroleptic side effects, it is reasonable to seek new candidates for antipsychotics.Compound F15063, N-[(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yloxy)-ethyl]-3-(cyclopent-1-enyl)-benzylamine, has a dual mechanism of action, being a potent D2 receptor antagonist and a full 5-HT1A receptor agonist. It accounts for minimization of side effects, while at the same time being highly effective in reducing the symptoms of the disease. However, F15063 is characterized by high lipophilicity and low metabolic stability, so it is reasonable to optimize its structure. Since there is a need of effective methods for synthesis of this type of compounds, it has been decided to optimize the synthesis of F15063 described previously. The new synthetic path was designed to be effective and convenient for obtaining of new derivatives.The experimental part describes in detail the synthesis methodology, based on two retrosynthetic analyzes. As a result of the research, the compound F15063 and several derivatives were obtained. The structures of the latter cannot be revealed, due to their application nature and related intellectual property protection plans (patenting). The structures of the obtained compounds were confirmed by 1H NMR, 13C NMR spectra, and their purity was examined by thin layer chromatography (TLC) and liquid chromatography coupled to mass spectrometry (LC-MS).The obtained compounds were transferred to in vitro pharmacological tests aimed at assessing their affinity, intrinsic activity at the D2 and 5-HT1A receptors, selectivity and metabolic stability