7 research outputs found
Addition of elotuzumab to lenalidomide and dexamethasone for patients with newly diagnosed, transplantation ineligible multiple myeloma (ELOQUENT-1): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial
Regulatorische Bioakkumulationsbewertung von Nanomaterialien. Entwicklung neuer Konzepte und Testmethoden
Kumulative DissertationDie besonderen Eigenschaften und das breite Spektrum an Anwendungsmöglichkeiten von Nanomaterialien haben dazu geführt, dass sie aus unserem Alltag nicht mehr wegzudenken sind. Die Verwendung von Nanomaterialien (NMs) in mittlerweile fast allen Industriezweigen hat die Nanotechnologie zu einem großen und immens wachsenden Wirtschaftszweig werden lassen. Das Volumen an NMs, die jährliche produziert werden, und in vielen Produkten Ver-wendung finden, liegt bei mehreren Millionen Tonnen. NMs können über das Abwasser in die aquatische Umwelt gelangen, wo sie von den dort leben Organismen aufgenommen, akkumu-liert und über die Nahrungskette angereichert werden können.
Daher unterliegen NMs wie anderen chemische Industrieprodukte einer Umweltrisikobewer-tung inklusive der Beurteilung ihres Potenzials sich in der Umwelt anzureichern. Die aktuell dafür verwendeten Testsysteme wie auch die Bewertungsschemata wurden jedoch nicht für die Testung von NMs entwickelt. Zudem würde für die Testung aller NMs mit den üblichen Methoden eine enorme Menge an Fischen benötigt und sich somit neben der finanziellen und logistischen Herausforderung auch eine ethische Problematik ergeben.
In den Studien dieser Arbeit wurden daher Testsysteme entwickelt, welche die Bestimmung des Bioakkumulationspotenzials von NMs mittels wirbelloser Tiere wie Muscheln und Amphi-poden ermöglicht. Hierzu wurde eigens eine Testanlage entwickelt, die eine konstante und stabile Exposition mit NMs ermöglicht. Es wurden zudem Studien mit Fischen durchgeführt, um die im neuen Testsystem mit wirbellosen Tieren erzielten Ergebnisse vergleichen zu kön-nen. Mittels Einzelpartikel-ICP-MS und angepasster Methoden der korrelativen Mikroskopie konnte am Beispiel von Silbernanopertikeln (AgNPs) gezeigt werden, dass die Akkumulation von Metallen im Gewebe der Tiere nach Exposition über das Futter und das Wasser primär über die Aufnahme von Ionen erfolgt, welche von den NMs freigesetzt werden. Laborstudien mit der Körbchenmuschel Corbicula fluminea und der Süßwasseramphipode Hyalella azteca haben gezeigt, dass benthischen Invertebraten vermutlich eine Schlüsselrolle im Transfer von NMs in der Nahrungskette zukommt.
Unter Berücksichtigung der entwickelten Nicht-Wirbeltiertests wurde ein gestuftes Bewer-tungskonzept für die Beurteilung des Bioakkumulationspotenzials von NMs entwickelt, wel-ches die Ergebnisse aus Bioakkumulationsstudien mit H. azteca integriert. Regulatorische Endpunkte für die Bewertung der Bioakkumulation von NMs wurden entwickelt, welche den Aufnahmeweg von NMs in den Testorganismus berücksichtigen und somit eine eindeutige Bewertung der NMs als „bioakkumulierend“ oder „nicht-bioakkumulierend“ ermöglichen. Mit-tels der entwickelten Testmethoden kann zukünftig möglicherweise auf einen Teil der heute noch benötigten Fischtests verzichtet werden, ohne die Qualität der regulatorischen Bewer-tung zu beeinträchtigen.The special properties and the wide range of possible applications of nanomaterials (NMs) make them an essential part of our everyday life. The use of nanomaterials in almost all branches of industry has made nanotechnology a large and immensely growing market. The volume of NMs produced annually and used in many products is about several million tons. However, this also means that large quantities of these NMs find their way into the environ-ment. NMs can reach the environment via wastewater, where they can be ingested, enriched and passed on through the food chain by aquatic organisms.
Therefore, NMs, like other chemical industrial products, are subject to regulation and risk as-sessment including investigations on their potential to accumulate in the environment. Howev-er, the test systems and assessment schemes currently used for this purpose were not de-veloped for NMs. In addition, testing with the established method requires an enormous amount of fish and thus poses an ethical problem and a financial and logistical challenge.
In the studies of this thesis, therefore, test systems were developed which allow the determi-nation of the bioaccumulation potential of NM using invertebrates such as filtering bivalves or amphipods. For this purpose, a test system was developed which allows a constant and sta-ble exposure. In addition, studies with fish were conducted to compare the results with those obtained with invertebrates exposed to NMs in the new test system.
However, using single particle ICP-MS and adapted methods of correlative microscopy, it could be shown by the example of silver nanoparticles (AgNPs) that the accumulation of met-als after dietary and aqueous exposure can be primarily explained by the uptake of ions re-leased by the NMs. The results of the laboratory studies showed that invertebrates are not only well suited for bioaccumulation studies, they also provided a clear indication on the role of benthic invertebrates regarding the transfer of NMs in the (aquatic) food chain.
A new assessment scheme for the evaluation of the bioaccumulation potential of NMs was developed integrating the new H. azteca bioaccumulation test. Modified regulatory endpoints are suggested considering the uptake pathways of NMs and allowing a clear definition of the NMs as “bioaccumulative” or “non-bioaccumulative”. By means of the developed methods and the assessment scheme it might be possible in the future to reduce the amount of fish without impairing the quality of the regulatory risk assessment
Bioconcentration, metabolism and spatial distribution of 14C‐labelled laurate in the freshwater amphipod Hyalella Azteca
Regulatory assessment of the bioaccumulation from water is commonly based on bioconcentration factors (BCF) derived from fish flow‐through tests. Such experiments require many laboratory animals and are time‐consuming and costly. An alternative test set‐up for organic, neutral compounds using the amphipod Hyalella azteca was recently suggested, resulting in BCF values, which show a strong correlation with fish BCF data. In the present study, the bioconcentration potential of the ionic compound laurate was elucidated in H. Azteca. The sodium salt of 1‐14C laurate was applied to H. azteca in a flow‐through and a semi‐static approach. Due to rapid biodegradation, a semi‐static approach with frequent media replacements was required to ensure stable media concentration. Laurate was also rapidly metabolised by H. azteca. A large proportion of the total radioactivity measured in the amphipod tissue was not extractable suggesting that mineralised laurate was accumulated in the calcified exoskeleton of H. azteca. This was confirmed in a further study using carbonate [14C]. A lipid normalised (5.0 %) Hyalella BCF of 8.9 was calculated for laurate, measured as free fatty acids. The results of the bioconcentration studies with H. azteca confirm the low bioaccumulation potential of the test item previously observed in fish. However, more organic ionic compounds with various properties need to be tested to assess whether a general correlation between fish and Hyalella BCF data exists
Bioavailability of silver from wastewater and planktonic food borne silver nanoparticles in the rainbow trout Oncorhynchus mykiss
Development of a method to determine the bioaccumulation of manufactured nanomaterials in filtering organisms (Bivalvia). Final Report
Entwicklung einer Methode zur Bestimmung der Bioakkumulation von synthetischen Nanomaterialien in filtrierenden Organismen (Bivalvia) Immer größer werdende Mengen an synthetischen Nanomaterialien (MNMs) werden für den industriellen Einsatz produziert und können während der Produktion, dem Einsatz der Produkte, sowie bei deren Entsorgung in die Umwelt gelangen. MNMs mit hohen Produktionsvolumina unterliegen einer Bioakkumulationsbewertung im Rahmen der EU REACH Verordnung, um potentielle Umweltbelastungen abschätzen zu können. Die hierbei für die Chemikalienbewertung klassischerweise verwendeten Methoden, etwa Durchflussstudien mit Fischen gemäß OECD TG 305, sind für das Testen von MNMs in aquatischen Medien jedoch nur bedingt geeignet. So neigen die meisten MNMs dazu, in aquatischen Systemen nur metastabile Suspensionen zu bilden und direkt nach dem Eintreten in das Medium oder im zeitlichen Verlauf zu sedimentieren. Eine konstante homogene Exposition im Testsystem wird somit stark erschwert. Für Corbicula fluminea, eine weit verbreitete Süßwassermuschel, wurde bereits in früheren Studien gezeigt, dass sie MNMs aus der Wasserphase durch Filtration aufnehmen kann. Im Rahmen dieses Projekts wurde die Eignung von C. fluminea für Bioakkumulationsstudien mit MNMs geprüft. Hierzu wurde ein neues Durchflusssystem entwickelt, welches eine konstante und homogene Exposition von MNMs ermöglicht. Zur Überprüfung wurden synthetische Nanomaterialien gewählt, welche jeweils MNMs mit bestimmten Eigenschaften repräsentieren. Das Silbernanopartikel NM 300K (Ag NP) wurde als Repräsentant der Gruppe der gutdispergierbaren und ionenfreisetzenden MNMs getestet und mit AgNO3 als nichtnanopartikuläre Form desselben Elements verglichen. NM 105, ein Titandioxid NP, wurde für die Gruppe der nicht ionenfreisetzenden MNMs getestet. Für die Gruppe der MNMs, welche auf organischen Polymeren basieren, wurde das Polystyrol NP Fluoro-Max™ getestet, welches mit einem Fluoreszenzfarbstoff markiert war. Somit konnte die Aufnahme und Verteilung des NPsim Weichkörper der Muscheln u.a. mittels Fluoreszenzmikroskop untersucht werden. Für die Ag und TiO2 Behandlungen konnten nach Messung der Gewebekonzentrationen BAF bzw. BCFWerte im Konzentrationsgleichgewicht ermittelt werden. BAFss Werte von 31 und 128 für die beiden NM 300K Konzentrationen (0,624 und 6,177 μg Ag/L) und 6150 und 9022 für die beiden NM 105 Konzentrationen (0,099 und 0,589 μg TiO2/L) zeigten, dass BAFss Werte für die untersuchten MNMs abhängig von der jeweiligen Expositionskonzentration sind. Für die AgNO3Behandlung wurden ebenso konzentrationsabhängige BCFss Werte von 31 und 711 für die höhere und niedrigere Konzentrationen ermittelt. Die Kinetik der gemessenen Partikelkonzentrationen in den Muschelgeweben (sp-ICP-MS) wie auch die ermittelten Distributionsfaktoren für einzelne Kompartimente lieferten Hinweise, dass die untersuchten MNMs zwar aufgenommen, aber nicht inkorporiert wurden
Silver nanoparticles in sewage treatment plant effluents: Chronic effects and accumulation of silver in the freshwater amphipod Hyalella azteca
Background Increasing amounts of engineered nanoparticles (NPs) in wastewater can reach the aquatic environment by passing through the sewage treatment plant (STP). NPs can induce ecotoxicological effects due to their specific chemical properties. However, their bioavailability and toxicity are potentially influenced by transformation processes caused by substances present in the STP, e.g., humic acids or sulfides. Due to the lack of a test system allowing to test NPs under realistic environmental conditions, we coupled two existing test systems, the activated sludge simulation test (OECD TG 303A 2001) and the chronic exposure test with the freshwater amphipod Hyalella azteca (Environment Canada 2013), to gain a test scenario that allows to consider the altered behavior and fate of NPs induced by the STP process. This should improve the environmental realism of the chronic exposure test with Hyalella. In the first study, we tested the STP effluent containing AgNPs. In the second and third study, tap water and control STP effluent were spiked with AgNPs and used as test media. Results The chronic exposure studies with the freshwater amphipod H. azteca showed that the investigated AgNPs lose most of their toxicity while passing through the STP. Over all studies with total Ag concentrations ranging from 0.85 to 68.70 µg/L, significant effects of the AgNPs were only observed in the survival of test animals exposed to tap water containing the highest Ag concentration (62.59 µg/L). Accumulation of silver in the body of test animals was clearly dependent on the pretreatment of the AgNPs. Silver ions (Ag+) released from AgNPs are supposed to be the major pathway leading to body burden following exposure to test media containing AgNPs. Conclusion The coupled test system is suitable for testing substances that can reach the environment via the STP effluent. The investigated AgNPs lose most of their toxicity while passing through the STP. Accumulation of silver in the animals exposed to the different treatments was apparent, whereby silver ions (Ag+) released from AgNPs were supposed to be the major pathway leading to body burden
Testing the bioaccumulation of manufactured nanomaterials in the freshwater bivalve Corbicula fluminea using a new test method
Increasing amounts of manufactured nanomaterials (MNMs) are produced for their industrial use and released to the environment by the usage or disposal of the products. As depending on their annual production rate, substances are subjected to PBT assessment, the availability of reliable methods to evaluate these endpoints for (corresponding) nanoforms/MNMs becomes relevant. The classical method to elucidate the bioaccumulation potential of chemicals has been the flow-through study with fish, which has limitations as regards meeting the requirements of MNMs. Most MNMs tend to sediment in the aquatic environment. Thus, maintenance of stable exposure conditions for bioaccumulation testing with fish is nearly impossible to achieve when using MNMs. Corbicula fluminea, a freshwater filter-feeding bivalve distributed worldwide, has been previously shown to ingest and accumulate MNMs present in the water phase. To investigate the suitability of C. fluminea for bioaccumulation testing we developed a new flow-through system to expose mussels under constant exposure conditions. Two nanoparticles (NPs), the AgNP NM 300K and the TiO2NP NM 105, were applied. In addition, C. fluminea was exposed to AgNO3 as a source of dissolved Ag+ to compare the bioaccumulation of Ag in dissolved and nanoparticulate forms. For each MNM exposure scenario we were able to determine steady-state bioaccumulation factors. BAFss values of 31 and 128 for two NM 300K concentrations (0.624 and 6.177 μg Ag per L) and 6150 and 9022 for TiO2 (0.099 and 0.589 μg TiO2 per L) showed the exposure dependence of the BAFss estimates. The progression of metal uptake and elimination in the soft tissue provided clear indications that the uptake and thus accumulation is mainly driven by the uptake of NPs and less of dissolved ions