Bases moléculaires des syndromes de déficiences en transcription et réparation de l'ADN

Xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne et la trichothiodystrophie sont des maladies rares, autosomales et récessives. Ces syndromes sont causés par des mutations dans les gènes codant pour des protéines impliquées dans la transcription et dans la réparation de l'ADN par excision de nucléotides. Le but de ma thèse de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l'origine de ces pathologies. Mes résultats ont permis de montrer un rôle pour le complexe TFIIH et la protéine XPG dans la biogénèse des ribosomes : TFIIH serait un facteur de transcription jouant un rôle, avec l'ARN polymerase I, dans l'élongation des ARNs ribosomiques et XPG aurait un rôle dans la maturation de ces derniers. Enfin, nous avons utilisé le système tripartite split-GFP, pour étudier, in vivo les interactions protéines - protéines au sein du complexe protéique TFIIH.Xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome and trichothiodystrophy are rare autosomal recessive disorders caused by mutations in proteins which are implicated in nucleotide excision repair and transcription. In this thesis, we examined different cellular aspects to better understand the molecular mechanisms underlying the pathophysiology of these severe diseases. First, we describe the role of TFIIH and XPG in ribosome biogenesis: we characterized the function of TFIIH as a RNA polymerase I transcription factor functioning in elongation and described a novel role for XPG during early ribosomal RNA maturation. Next, we examined the DNA repair pathway responsible for repair of the transcribed ribosomal RNA. Finally, we used a novel in vivo tripartite split-GFP system to investigate protein-protein interactions within TFIIH

DNA damage-inducing anticancer therapies: From global to precision damage

DNA damage-inducing therapies are of tremendous value for cancer treatment and function by the direct or indirect formation of DNA lesions and subsequent inhibition of cellular proliferation. Of central importance in the cellular response to therapy-induced DNA damage is the DNA damage response (DDR), a protein network guiding both DNA damage repair and the induction of cancer-e

After surviving cancer, what about late life effects of the cure?

The widely used chemotherapeutic cisplatin causes ototoxicity as late-term side effect. In this issue, Benkafadar et al () decipher the mechanism of cisplatin-induced ototoxicity and provide evidence that transient inhibition of p53 ameliorates ototoxicity without influencing chemotherapeutic efficacy. These findings may open exciting perspectives for reducing (late-term) side effects of cancer treatment