Der adipozytäre BK Ca Kaliumkanal und seine Rolle bei Prävention und Therapie von Adipositas

Adipositas ist in Industrienationen wie auch in Entwicklungsländern ein Gesundheitsrisiko mit pandemischen Ausmaßen. Nicht zuletzt auf Grund der assoziierten Folge- und Co-Morbiditäten werden dringend neue Therapieoptionen für die Volkskrankheit benötigt [1-3]. Eine genomweite Assotiationsstudie konnte in Menschen das KCNMA1-Gen, welches für die Porenbildende α-Untereinheit des BKCa-Kanals codiert, als neuen Suszeptibilität-Locus für Adipositas identifizieren [4]. Eine Reihe neuerer Untersuchungen an murinen 3T3L1-Zelllinien [5], sowie Präadipozyten aus Ratten [6] und Menschen [1] legt darüber hinaus nahe, dass K+-Kanäle wie der BKCa-Kanal für die Proliferation von Fettvorläuferzellen und deren Differenzierung zu reifen Adipozyten eine wichtige Rolle spielen. Im Zuge dieser Arbeit wurde mittels des Cre/loxP Rekombinationssystems erstmals eine Deletion des BK-Kanals in Adipozyten verfolgt. Diese Ausschaltung des adipozytären BK-Kanals ging mit einem hochpotenten Schutz vor übermäßiger Fetteinlagerung und Gewichtszunahme unter Hochfett-Diät (HFD) einher. Des Weiteren war nach der Deletion des BK-Kanals auch in einem therapeutischen Ansatz ein positiver Einfluss auf Körpergewicht und Körperstruktur adipöser Subjekte zu beobachten. Wie weitreichend die Einflüsse des adipozytären BK-Kanals auf den Metabolismus der Tiere sind, wurde bei genauerer Analyse des Phänotypes deutlich: Neben direktem Einfluss auf das Körpergewicht und den Körperfettanteil sind auch die Adipozyten selbst in ihrer Morphologie verändert. Die Fettzellgröße in iWAT von adipoBKL2/L1-Tieren ist gegenüber Kontrolltieren ebenso signifikant verringert, wie auch die Konzentration des proinflammatorischen Zytokins IL-6 in diesen Geweben. Dies wiederum legt die Expansion gesunder, kleiner und entzündungsfreier Fettzellen [7] bei Abwesenheit des adipozytären BK-Kanals nahe. Darüber hinaus konnte durch genetische Ausschaltung des Kanals auch einer verschlechterten Glucosetoleranz sowie der Entstehung einer Insulinresistenz vorgebeugt werden. So scheint die Deletion des BK-Kanals in Fettzellen effektiv vor der Entstehung eines metabolischen Syndroms unter hochkalorischen Bedingungen zu schützen. Diese im Zuge dieser Arbeit erstmals gewonnenen Befunde und Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass die Deletion des adipozytären BK-Kanals weitreichende positive Einflüsse auf Körpergewicht und metabolische Gesundheit zur Folge hat. Da die Gewebs-spezifische Exzision des Kanals außerdem nicht mit den systemischen Nebenwirkungen einer globalen Kanal-Deletion einhergeht, könnte hierin ein äußerst attraktiver und vielversprechender neuer Therapieansatz begründet liegen. [1] Hu, H., et al. J Cell Physiol, 2009. 218(2): p. 427-435. [2] Hausman, D.B., et al. Obes Rev, 2001. 2(4): p. 239-54. [3] Berghofer, A., et al. BMC Public Health, 2008. 8: p. 200. [4] Jiao, H., et al. BMC Med Genomics, 2011. 4: p. 51. [5] Zhang, X.H., et al. J Cell Physiol, 2012. 227(5): p. 1972-9. [6] Ramirez-Ponce, M.P., et al. Biochem Biophys Res Commun, 1996. 223(2): p. 250-6. [7] Mitschke, M.M., et al. FASEB J, 2013. 27(4): p. 1621-30

Obesogenic and diabetogenic effects of high-calorie nutrition require adipocyte BK channels:Adipocyte BK protects from overwhelming BW gain

Elevated adipose tissue expression of the Ca2+- and voltage-activated K+ (BK) channel was identified in morbidly obese men carrying a BK gene variant supporting the hypothesis that K+ channels affect metabolic responses of fat cells to nutrients. To establish the role of endogenous BKs for fat cell maturation, storage of excess dietary fat and body-weight (BW) gain we studied a gene-targeted mouse model with a global ablation of the BK channel (BKL1/L1) and adipocyte-specific BK-deficient (adipoqBKL1/L2) mice. Global BK deficiency afforded protection from high-fat-diet (HFD) induced BW gain and excessive fat accumulation. Expansion of white adipose tissue-derived epididymal BKL1/L1 pre-adipocytes and their differentiation to lipid-filled mature adipocytes in vitro, however, were improved. Moreover, BW gain and total fat masses of usually super-obese ob/ob mice were significantly attenuated in the absence of BK together supporting a central or peripheral role for BKs in the regulatory system that controls adipose tissue and weight. Accordingly, HFD-fed adipoqBKL1/L2 mutants presented with a reduced total BW and overall body fat mass, smaller adipocytes and reduced leptin levels. Protection from pathologic weight gain in the absence of adipocyte BKs was beneficial for glucose handling and related to an increase in body core temperature due to higher levels of uncoupling protein 1 as well as low abundance of the proinflammatory interleukin-6 as a common risk factor for diabetes and metabolic abnormalities. This suggests that adipocyte BK activity is at least partially responsible for excessive BW gain under high-caloric conditions suggesting BK channels as promising drug targets for pharmacotherapy of metabolic disorders and obesity