ETUDE DES ALTERATIONS DE CIITA ET RFXANK DANS DES LIGNEES TUMORALES ET DANS DES PATHOLOGIES ASSOCIEES A UN DEFICIT D'EXPRESSION DU COMPLEXE MAJEUR D'HISTOCOMPATIBILITE DE CLASSE II

LES MOLECULES DU CMH DE CLASSE II, EXPRIMEES CONSTITUTIVEMENT PAR LES CPA OU INDUITES PAR L'ENVIRONNEMENT CYTOKINIQUE (IFN-) SUR LA MAJORITE DES AUTRES CELLULES, SONT RESPONSABLES DE LA PRESENTATION ANTIGENIQUE AUX LTH ET SONT DONC UN ELEMENT CENTRAL DANS LA REGULATION DE LA REPONSE IMMUNITAIRE. DIFFERENTES ETUDES ACCORDENT UNE IMPORTANCE GRANDISSANTE A L'EXPRESSION DES MOLECULES DU CMH DE CLASSE II PAR LES CELLULES TUMORALES, INDUISANT NOTAMMENT DES PHENOMENES D'ECHAPPEMENT IMMUNITAIRE. LA PATHOLOGIE BLS, DUE A UNE ABSENCE D'EXPRESSION DES GENES HLA-D, A PERMIS DE CARACTERISER QUATRE FACTEURS TRANSCRIPTIONNELS MAJEURS (CIITA, RFXANK, RFX5 ET RFXAP) IMPLIQUES DANS CETTE EXPRESSION. LA TRANSCRIPTION DU FACTEUR CIITA CORRELE NOTAMMENT LOCALEMENT ET TEMPORELLEMENT AVEC CELLE DES GENES HLA-D. L'ETUDE DE DEUX CAS BLS NOUS A PERMIS DE MONTRER QUE LA SUR-EXPRESSION D'UNE FORME MUTEE DE CIITA (SAK) POUVAIT CONDUIRE A LA RESTAURATION DE L'EXPRESSION DES MOLECULES DU CMH DE CLASSE II ET QU'UN DEFAUT BLS POUVAIT ETRE DU A LA BAISSE DU TAUX D'ARNM CIITA (OMA). L'EXPRESSION CONSTITUTIVE DE CIITA PAR CERTAINS MELANOMES POURRAIT ETRE LIEE A DES PHENOMENES D'ANERGIE DES LTH. PAR AILLEURS, L'ETUDE DU PATIENT JER MONTRE L'EXISTENCE D'UNE TRANSCRIPTION DE CERTAINS ISOTYPES HLA-D MALGRE UN DEFAUT RFXANK. NOS RESULTATS ONT DONC PERMIS D'ASSOCIER UNE ALTERATION D'EXPRESSION DES GENES HLA-D A DES ALTERATIONS DE L'EXPRESSION DE CIITA ET DE RFXANK D'ORDRE POST-TRANSCRIPTIONNEL OU IMPLIQUANT DE NOUVELLES REGIONS GENIQUES REGULATRICES. PARALLELEMENT AUX NOUVELLES DONNEES SUR LES MECANISMES DE REGULATION DE L'EXPRESSION DES GENES HLA-D, CES OBSERVATIONS CONDUISENT A RECONSIDERER LES TEST DE DIAGNOSTIQUE MOLECULAIRE DES PATHOLOGIES BLS. L'EXISTENCE DE MECANISMES POST-TRANSCRIPTIONNELS IMPLIQUES DANS LES ACTIVITES DE CIITA ET RFXANK PERMET DE CONCLURE QUE L'UTILISATION EN THERAPEUTIQUE DE TELS TRANSGENES NECESSITE UNE ETUDE PREALABLE PLUS COMPLETE DE LA REGULATION DE LEUR ACTIVITE.PARIS7-Bibliothèque centrale (751132105) / SudocSudocFranceF

HLA class II-mediated death is induced via Fas/Fas ligand interactions in human splenic B lymphocytes

HLA class II molecules, expressed on the surface of antigen-presenting cells, are responsible for the presentation of antigen-derived peptides to CD4+ helper T lymphocytes. Signaling via these molecules initiates the generation of second messengers leading to programed cell death (PCD) of activated B lymphocytes. The present study examined the mechanism of HLA class II-mediated apoptosis and describes the essential role of the molecule Fas and its ligand (FasL). FasL was expressed in B lymphocytes after stimulation via HLA class II or with phorbol esters. Expression of FasL protein was significantly increased in 50% of B lymphocytes after stimulation via HLA class II, and the level of FasL mRNA was also increased either by activation with phorbol esters and ionomycin or by signaling via HLA class II. Although HLA class II signaling did not change the expression of the Fas molecule, it did lead to increased sensitivity to Fas-mediated apoptosis. The crucial role of Fas/FasL interactions was confirmed by the absence of cell death via HLA class II in B cells lacking Fas expression, and by the significant inhibition of HLA class II-mediated apoptosis in the presence of either an antagonistic anti-Fas or anti-FasL antibody. These data demonstrate FasL expression on activated human B lymphocytes and support the idea that antigen presentation could contribute to the regulation of lymphocyte populations via Fas and FasL interactions