Metabolische Programmierung des renal-intrinsischen Leptin-Neuropeptid Y-Systems mit renalem Funktionsverlust nach postnataler Hyperalimentation

1) Background It has been shown that obesity leads to an increased risk for chronic kidney disease in animals as well as in humans [20, 28, 47]. Histological changes that are characteristic of an obesity related glomerulopathy (ORG) [106] and a low grade systemic inflammation occur [106, 125]. Still it is unknown wether postnatal hyperalimentation leads to a reduction of kidney function. The aim of this study was to determine if postnatal hyperalimentation by litter size reduction has an influence on kidney function, local inflammation and renal fibrosis. Moreover changes in the signal transduction in the interaction of leptin and neuropeptid Y (NPY) should be analysed. 2) Methods Postnatal hyperalimentation was induced by litter size reduction (LSR) on postnatal day (P) 1. After keeping the rats in a metabolic cage for 24 hours they were sacrificed on day P70. Kidney material was used to perform polymerase chain reactions to evaluate gene regulation of NPY and its‘ receptors, different adipocytokines like leptin and interleukin-6 (IL-6). Furthermore, western blots of IL-6, signal transducer and activator of transcription 3 (STAT-3) and Suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS-3) and an immunhistologic staining of collagen I were done. 3) Results Rats that were affected from LSR were heavier than animals from the control group. They also showed reduced glomerular kidney function and changes of the extracellular matrix with increased production of collagen I, increased production of proinflammatory cytokines like IL-6 and leptin, whereas anti-inflammatory IL-10 was reduced. In LSR rats NPY-expression was increased together with a modification of leptin signalling via STAT-3: phosphorylated, active STAT-3 was decreased, while unphosphorylated STAT-2 was elevated. Also SOCS-3 levels were higher in LSR animals. 4) Conclusions All in all, this study shows that postnatal hyperalimentation leads to changes in the leptin-NPY-system, especially in litters that were reduced to six animals. These changes persist until P70 which could be due to metabolic programming of the renal leptin-NPY-system. Probably local increase of leptin expression causes activation of the sympathetic nervous system and NPY secretion. NPY may stimulate IL-6 secretion in circulating macrophages. Consistent with leptin’s profibrotic function the activation of the sympathetic nervous system could then change glomerular extracellular matrix composition by increasing collagen I production. The renal STAT-3/JAK-2 pathway is impaired as phosphorylated STAT-3 levels are decreased and SOCS-3 levels are increased. SOCS-3 is a potent inhibitor of STAT-3/JAK-2 signalling. This indicates a local postceptor leptin resistance. Altogether early postnatal hyperalimentation creates an ORG. Obesity is a worldwide epidemic that involves a high risk of chronic renal failure. Because of that the results from this study are highly relevant and further work on this topic is necessary.1) Hintergrund und Ziele der Studie Sowohl in tierexperimentellen als auch in humanen Studien ist gezeigt worden, dass Adipositas zu einem erhöhten Risiko für eine chronische Niereninsuffizienz führt [20, 28, 47]. Es finden histologische Veränderungen im Sinne einer Obesity Related Glomerulopathy (ORG) [106] und eine niederschwellige systemische Inflammation statt [106, 125]. Dennoch ist es noch weitgehend ungeklärt, ob postnatale Hyperalimentation zu einem Funktionsverlust der Niere führt. Daher ist es das Ziel dieser Arbeit letzteres und eine sich eventuell entwickelnde profibrotische Neigung mit Inflammation sowie eine Veränderung von Signalwegen des Systems zwischen Leptin und dem sympathischen Kotransmitter Neuropeptid Y (NPY), zu untersuchen. 2) Methoden Die postnatale Hyperalimentation wurde durch eine Reduktion der primären Wurfgröße am postnatalen Lebenstag (P) 1 erreicht. Nach 24-stündiger Haltung in metabolischen Käfigen wurden die Tiere am Tag P70 getötet. Aus entnommenem Nierengewebe wurden Polymerase-Kettenreaktionen durchgeführt, um die Genregulation von NPY, seinen Rezeptoren, verschiedenen Adipozytokinen wie Leptin und Interleukin 6 zu untersuchen. Weiter wurden Western Blots von Interleukin-6, Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT-3) und Suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS-3) durchgeführt. Auch wurde eine Immunhistologie von Kollagen I angefertigt. 3) Ergebnisse und Beobachtungen Veränderungen betrafen nicht nur den Phänotyp der hyperalimentierten Tiere mit erhöhtem Körpergewicht, sondern sie manifestierten darüber hinaus eine eingeschränkte glomeruläre Nierenfunktion mit Veränderung der extrazellulären Matrix durch verstärkte Kollagen I Bildung, erhöhter Expression lokaler proinflammatorischer Zytokine wie IL-6 und des ebenso proinflammatorischen Peptidhormons Leptin. Im Gegensatz dazu war antiinflammatorisch wirkendes IL-10 vermindert. In hyperalimentierten Würfen kam es weiter zu einer verstärkten NPY-Expression mit einer Modifikation der Leptinsignalkaskade über STAT-3, da sowohl der Anteil an phosphoryliertem, also aktiven STAT-3 geringer und der Anteil des unphosphorylierten STAT-3 erhöht waren. Zusätzlich war mehr SOCS-3 messbar. 4) Praktische Schlußfolgerungen Zusammenfassend zeigt die vorgelegte Studie, dass postnatale Hyperalimentation vor allem bei einer Wurfreduktion auf sechs Tiere Veränderungen im renalen Leptin-NPY-System hervorruft, die am postnatalen Lebenstag P70 persistieren. Damit hat eine Programmierung des renalen Leptin-NPY-Systems stattgefunden. Wahrscheinlich kommt es im Rahmen der lokalen Leptinvermehrung zu einer Sympathikusaktivierung mit NPY-Freisetzung, das wiederum als Stimulus für eine IL-6-Sekretion aus zirkulierenden Makrophagen in Frage kommt. Die mögliche Sympathikusaktivierung könnte zur Modifikation der extrazellulären Matrix mit erhöhter Kollagen I Bildung in den Glomeruli beitragen, da Leptin profibrotisch wirkt. Die renale STAT-3/JAK-2 Signaltransduktion ist beeinträchtigt, erkennbar an einer verminderten Phosphorylierung von STAT-3 und erhöhter Messbarkeit von SOCS-3, einem Inhibitor des STAT-3/JAK-2 Weges. Dies deutet auf eine lokale Postrezeptor-Leptinresistenz hin. Alles in allem entsteht so das Bild einer ORG, die durch frühe postnatale Hyperalimentation getriggert wird. Adipositas ist eine Epidemie, die ein erhöhtes Risiko für chronische Niereninsuffizienz birgt. Daher sind diese Ergebnisse von großer Relevanz

Metabolic programming of the renal leptin-npy system with renal function impairment after postnatal overfeeding

1) Hintergrund und Ziele der Studie Sowohl in tierexperimentellen als auch in humanen Studien ist gezeigt worden, dass Adipositas zu einem erhöhten Risiko für eine chronische Niereninsuffizienz führt [20, 28, 47]. Es finden histologische Veränderungen im Sinne einer Obesity Related Glomerulopathy (ORG) [106] und eine niederschwellige systemische Inflammation statt [106, 125]. Dennoch ist es noch weitgehend ungeklärt, ob postnatale Hyperalimentation zu einem Funktionsverlust der Niere führt. Daher ist es das Ziel dieser Arbeit letzteres und eine sich eventuell entwickelnde profibrotische Neigung mit Inflammation sowie eine Veränderung von Signalwegen des Systems zwischen Leptin und dem sympathischen Kotransmitter Neuropeptid Y (NPY), zu untersuchen. 2) Methoden Die postnatale Hyperalimentation wurde durch eine Reduktion der primären Wurfgröße am postnatalen Lebenstag (P) 1 erreicht. Nach 24-stündiger Haltung in metabolischen Käfigen wurden die Tiere am Tag P70 getötet. Aus entnommenem Nierengewebe wurden Polymerase-Kettenreaktionen durchgeführt, um die Genregulation von NPY, seinen Rezeptoren, verschiedenen Adipozytokinen wie Leptin und Interleukin 6 zu untersuchen. Weiter wurden Western Blots von Interleukin-6, Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT-3) und Suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS-3) durchgeführt. Auch wurde eine Immunhistologie von Kollagen I angefertigt. 3) Ergebnisse und Beobachtungen Veränderungen betrafen nicht nur den Phänotyp der hyperalimentierten Tiere mit erhöhtem Körpergewicht, sondern sie manifestierten darüber hinaus eine eingeschränkte glomeruläre Nierenfunktion mit Veränderung der extrazellulären Matrix durch verstärkte Kollagen I Bildung, erhöhter Expression lokaler proinflammatorischer Zytokine wie IL-6 und des ebenso proinflammatorischen Peptidhormons Leptin. Im Gegensatz dazu war antiinflammatorisch wirkendes IL-10 vermindert. In hyperalimentierten Würfen kam es weiter zu einer verstärkten NPY-Expression mit einer Modifikation der Leptinsignalkaskade über STAT-3, da sowohl der Anteil an phosphoryliertem, also aktiven STAT-3 geringer und der Anteil des unphosphorylierten STAT-3 erhöht waren. Zusätzlich war mehr SOCS-3 messbar. 4) Praktische Schlußfolgerungen Zusammenfassend zeigt die vorgelegte Studie, dass postnatale Hyperalimentation vor allem bei einer Wurfreduktion auf sechs Tiere Veränderungen im renalen Leptin-NPY-System hervorruft, die am postnatalen Lebenstag P70 persistieren. Damit hat eine Programmierung des renalen Leptin-NPY-Systems stattgefunden. Wahrscheinlich kommt es im Rahmen der lokalen Leptinvermehrung zu einer Sympathikusaktivierung mit NPY-Freisetzung, das wiederum als Stimulus für eine IL-6-Sekretion aus zirkulierenden Makrophagen in Frage kommt. Die mögliche Sympathikusaktivierung könnte zur Modifikation der extrazellulären Matrix mit erhöhter Kollagen I Bildung in den Glomeruli beitragen, da Leptin profibrotisch wirkt. Die renale STAT-3/JAK-2 Signaltransduktion ist beeinträchtigt, erkennbar an einer verminderten Phosphorylierung von STAT-3 und erhöhter Messbarkeit von SOCS-3, einem Inhibitor des STAT-3/JAK-2 Weges. Dies deutet auf eine lokale Postrezeptor-Leptinresistenz hin. Alles in allem entsteht so das Bild einer ORG, die durch frühe postnatale Hyperalimentation getriggert wird. Adipositas ist eine Epidemie, die ein erhöhtes Risiko für chronische Niereninsuffizienz birgt. Daher sind diese Ergebnisse von großer Relevanz.1) Background It has been shown that obesity leads to an increased risk for chronic kidney disease in animals as well as in humans [20, 28, 47]. Histological changes that are characteristic of an obesity related glomerulopathy (ORG) [106] and a low grade systemic inflammation occur [106, 125]. Still it is unknown wether postnatal hyperalimentation leads to a reduction of kidney function. The aim of this study was to determine if postnatal hyperalimentation by litter size reduction has an influence on kidney function, local inflammation and renal fibrosis. Moreover changes in the signal transduction in the interaction of leptin and neuropeptid Y (NPY) should be analysed. 2) Methods Postnatal hyperalimentation was induced by litter size reduction (LSR) on postnatal day (P) 1. After keeping the rats in a metabolic cage for 24 hours they were sacrificed on day P70. Kidney material was used to perform polymerase chain reactions to evaluate gene regulation of NPY and its‘ receptors, different adipocytokines like leptin and interleukin-6 (IL-6). Furthermore, western blots of IL-6, signal transducer and activator of transcription 3 (STAT-3) and Suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS-3) and an immunhistologic staining of collagen I were done. 3) Results Rats that were affected from LSR were heavier than animals from the control group. They also showed reduced glomerular kidney function and changes of the extracellular matrix with increased production of collagen I, increased production of proinflammatory cytokines like IL-6 and leptin, whereas anti-inflammatory IL-10 was reduced. In LSR rats NPY-expression was increased together with a modification of leptin signalling via STAT-3: phosphorylated, active STAT-3 was decreased, while unphosphorylated STAT-2 was elevated. Also SOCS-3 levels were higher in LSR animals. 4) Conclusions All in all, this study shows that postnatal hyperalimentation leads to changes in the leptin-NPY-system, especially in litters that were reduced to six animals. These changes persist until P70 which could be due to metabolic programming of the renal leptin-NPY-system. Probably local increase of leptin expression causes activation of the sympathetic nervous system and NPY secretion. NPY may stimulate IL-6 secretion in circulating macrophages. Consistent with leptin’s profibrotic function the activation of the sympathetic nervous system could then change glomerular extracellular matrix composition by increasing collagen I production. The renal STAT-3/JAK-2 pathway is impaired as phosphorylated STAT-3 levels are decreased and SOCS-3 levels are increased. SOCS-3 is a potent inhibitor of STAT-3/JAK-2 signalling. This indicates a local postceptor leptin resistance. Altogether early postnatal hyperalimentation creates an ORG. Obesity is a worldwide epidemic that involves a high risk of chronic renal failure. Because of that the results from this study are highly relevant and further work on this topic is necessary

Early-onset obesity dysregulates pulmonary adipocytokine/insulin signaling and induces asthma-like disease in mice

Childhood obesity is a risk factor for asthma, but the molecular mechanisms linking both remain elusive. Since obesity leads to chronic low-grade inflammation and affects metabolic signaling we hypothesized that postnatal hyperalimentation (pHA) induced by maternal high-fat-diet during lactation leads to early-onset obesity and dysregulates pulmonary adipocytokine/insulin signaling, resulting in metabolic programming of asthma-like disease in adult mice. Offspring with pHA showed at postnatal day 21 (P21): (1) early-onset obesity, greater fat-mass, increased expression of IL-1 beta, IL-23, and Tnf-alpha, greater serum leptin and reduced glucose tolerance than Control (Ctrl); (2) less STAT3/AMPK alpha-activation, greater SOCS3 expression and reduced AKT/GSK3 beta-activation in the lung, indicative of leptin resistance and insulin signaling, respectively; (3) increased lung mRNA of IL-6, IL-13, IL-17A and Tnf-alpha. At P70 body weight, fat-mass, and cytokine mRNA expression were similar in the pHA and Ctrl, but serum leptin and IL-6 were greater, and insulin signaling and glucose tolerance impaired. Peribronchial elastic fiber content, bronchial smooth muscle layer, and deposition of connective tissue were not different after pHA. Despite unaltered bronchial structure mice after pHA exhibited significantly increased airway reactivity. Our study does not only demonstrate that early-onset obesity transiently activates pulmonary adipocytokine/insulin signaling and induces airway hyperreactivity in mice, but also provides new insights into metabolic programming of childhood obesity-related asthma

Cognitive behavioral analysis system of psychotherapy reduces loneliness in patients with persistent depressive disorder

Background: Loneliness is a distressing and prevalent symptom in patients with persistent depressive disorder (PDD) that is associated with depression severity, a history of childhood maltreatment and rejection sensitivity. As loneliness is no primary focus of psychotherapy to date and the Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP) particularly addresses interpersonal relationships, we investigate the effects of CBASP on loneliness in an open study in inpatients with PDD. Methods: Sixty patients with PDD (DSM-5) underwent a comprehensive 10-weeks inpatient program of CBASP. Loneliness, social network characteristics, and depressive symptoms were assessed before and after treatment. Further, history of childhood maltreatment, peer victimization, and rejection sensitivity were measured at baseline. Results: Loneliness and depressive symptoms significantly and independently decreased, whereas social network characteristics showed no change after 10 weeks of CBASP. Higher levels of loneliness, larger social network size at baseline, and a history of emotional neglect predicted a larger reduction of loneliness, whereas higher levels of rejection sensitivity and depressive symptoms at baseline were associated with an inferior outcome. Limitations: Unspecific factors of the inpatient setting cannot be ruled out and a control group is lacking. Conclusions: After 10 weeks of CBASP, PDD patients reported a reduced burden of loneliness. The study provides first evidence that CBASP, which addresses dysfunctional interpersonal patterns and their origin in childhood maltreatment and peer victimization, could provide valuable techniques for developing mechanism based psychotherapeutic intervention for loneliness

Biobanking in everyday clinical practice in psychiatry—The Munich Mental Health Biobank

Translational research on complex, multifactorial mental health disorders, such as bipolar disorder, major depressive disorder, schizophrenia, and substance use disorders requires databases with large-scale, harmonized, and integrated real-world and research data. The Munich Mental Health Biobank (MMHB) is a mental health-specific biobank that was established in 2019 to collect, store, connect, and supply such high-quality phenotypic data and biosamples from patients and study participants, including healthy controls, recruited at the Department of Psychiatry and Psychotherapy (DPP) and the Institute of Psychiatric Phenomics and Genomics (IPPG), University Hospital of the Ludwig-Maximilians-University (LMU), Munich, Germany. Participants are asked to complete a questionnaire that assesses sociodemographic and cross-diagnostic clinical information, provide blood samples, and grant access to their existing medical records. The generated data and biosamples are available to both academic and industry researchers. In this manuscript, we outline the workflow and infrastructure of the MMHB, describe the clinical characteristics and representativeness of the sample collected so far, and reveal future plans for expansion and application. As of 31 October 2021, the MMHB contains a continuously growing set of data from 578 patients and 104 healthy controls (46.37% women; median age, 38.31 years). The five most common mental health diagnoses in the MMHB are recurrent depressive disorder (38.78%; ICD-10: F33), alcohol-related disorders (19.88%; ICD-10: F10), schizophrenia (19.69%; ICD-10: F20), depressive episode (15.94%; ICD-10: F32), and personality disorders (13.78%; ICD-10: F60). Compared with the average patient treated at the recruiting hospitals, MMHB participants have significantly more mental health-related contacts, less severe symptoms, and a higher level of functioning. The distribution of diagnoses is also markedly different in MMHB participants compared with individuals who did not participate in the biobank. After establishing the necessary infrastructure and initiating recruitment, the major tasks for the next phase of the MMHB project are to improve the pace of participant enrollment, diversify the sociodemographic and diagnostic characteristics of the sample, and improve the utilization of real-world data generated in routine clinical practice