A system wide view of replicative aging in budding yeast:Protein biogenesis machinery as a driver of the aging process; molecular and cellular properties associated to longevity in single cells; and the relevance of aging in yeast to aging in humans

In dit proefschrift worden de vele moleculaire veranderingen in kaart gebracht, die optreden tijdens het verouderingsproces van gist. Dit is iets dat nog niet eerder bereikt is, voor welke andere organisme dan ook. Dit proefschrift presenteert werk dat zowel het gros van het transcriptoom en een groot deel van het proteoom meet gedurende de levensduur van gist. Het "transcriptoom" is de verzameling van RNA-moleculen in de cel, die worden geproduceerd wanneer een gen tot expressie komt. Het "proteoom" bestaat uit alle eiwitten in de cel, die worden afgeschreven van de RNA-transcripten middels het zogenaamde "translatiemechanisme" in de cel. Uit de experimenten blijkt dat het proteoom van gist steeds minder het transcriptoom weerspiegelt naarmate het verouderingsproces vordert. Deze "ontkoppeling" van het proteoom en transcriptoom wordt het sterkst waargenomen voor eiwitten die gerelateerd zijn aan het proces van translatie in de cel; deze eiwitten accumuleren gedurende de veroudering ten opzichte van de bijbehorende transcripten. Een wiskundige netwerk analyse op basis van de gegevens, laat zien dat specifiek deze ontkoppeling gerelateerd aan het translatie proces de drijvende kracht achter het verouderingsproces is. Deze bevindingen, gepresenteerd in hoofdstuk 2 en 3 van dit proefschrift, geven een kader voor vele in literatuur opgenomen waarnemingen omtrent veroudering. Hoofdstuk 4 van het proefschrift gaat verder en toont aan dat het translatiemechanisme niet alleen het verouderingsproces drijft in een populatie, maar ook sterk gecorreleerd is aan de specifieke variatie in levensduur van individuele cellen.This thesis describes a map of many of the molecular changes that occur as yeast ages. This is something that has yet to be achieved for any other organism. This thesis presents work that measures both the majority of the transcriptome and much of the proteome of yeast throughout its lifespan. The “transcriptome” refers to the collection of RNA molecules in the cell, which are produced whenever a gene is expressed. The “proteome” refers to all the proteins in the cell, which are translated from the RNA transcripts by the cell’s so-called “translational machinery”. The experiments described in this thesis reveal that the yeast’s proteome reflects its transcriptome less and less as it ages. In particular, this “uncoupling” of the proteome from the transcriptome is seen most strongly for the proteins related to the cell’s translational machinery; these proteins accumulate with age relative to their transcripts. A computational network-based analysis of the data indicates that the uncoupling of the translational machinery is the driving force behind the aging process. These findings, presented in chapters 2 and 3 of this thesis, give a framework for many observations related to aging in the existing literature. Chapter 4 of the thesis goes further and shows that not only does the translational machinery drive aging in general, but also it is strongly correlated to the variation of lifespans existing between individual cells

A system wide view of replicative aging in budding yeast:Protein biogenesis machinery as a driver of the aging process; molecular and cellular properties associated to longevity in single cells; and the relevance of aging in yeast to aging in humans

In dit proefschrift worden de vele moleculaire veranderingen in kaart gebracht, die optreden tijdens het verouderingsproces van gist. Dit is iets dat nog niet eerder bereikt is, voor welke andere organisme dan ook. Dit proefschrift presenteert werk dat zowel het gros van het transcriptoom en een groot deel van het proteoom meet gedurende de levensduur van gist. Het "transcriptoom" is de verzameling van RNA-moleculen in de cel, die worden geproduceerd wanneer een gen tot expressie komt. Het "proteoom" bestaat uit alle eiwitten in de cel, die worden afgeschreven van de RNA-transcripten middels het zogenaamde "translatiemechanisme" in de cel. Uit de experimenten blijkt dat het proteoom van gist steeds minder het transcriptoom weerspiegelt naarmate het verouderingsproces vordert. Deze "ontkoppeling" van het proteoom en transcriptoom wordt het sterkst waargenomen voor eiwitten die gerelateerd zijn aan het proces van translatie in de cel; deze eiwitten accumuleren gedurende de veroudering ten opzichte van de bijbehorende transcripten. Een wiskundige netwerk analyse op basis van de gegevens, laat zien dat specifiek deze ontkoppeling gerelateerd aan het translatie proces de drijvende kracht achter het verouderingsproces is. Deze bevindingen, gepresenteerd in hoofdstuk 2 en 3 van dit proefschrift, geven een kader voor vele in literatuur opgenomen waarnemingen omtrent veroudering. Hoofdstuk 4 van het proefschrift gaat verder en toont aan dat het translatiemechanisme niet alleen het verouderingsproces drijft in een populatie, maar ook sterk gecorreleerd is aan de specifieke variatie in levensduur van individuele cellen

Evidence for the hallmarks of human aging in replicatively aging yeast

Recently, efforts have been made to characterize the hallmarks that accompany and contribute to the phenomenon of aging, as most relevant for humans [1]. Remarkably, studying the finite lifespan of the single cell eukaryote budding yeast (recently reviewed in [2] and [3]) has been paramount for our understanding of aging. Here, we compile observations from literature over the past decades of research on replicatively aging yeast to highlight how the hallmarks of aging in humans are present in yeast. We find strong evidence for the majority of these, and summarize how yeast aging is especially characterized by the hallmarks of genomic instability, epigenetic alterations, loss of proteostasis, deregulated nutrient sensing, and mitochondrial dysfunction

In Silico Approaches and the Role of Ontologies in Aging Research

The 2013 Rostock Symposium on Systems Biology and Bioinformatics in Aging Research was again dedicated to dissecting the aging process using in silico means. A particular focus was on ontologies, as these are a key technology to systematically integrate heterogeneous information about the aging process. Related topics were databases and data integration. Other talks tackled modeling issues and applications, the latter including talks focussed on marker development and cellular stress as well as on diseases, in particular on diseases of kidney and skin

Saccharomyces cerevisiae goes through distinct metabolic phases during its replicative lifespan

A comprehensive description of the phenotypic changes during cellular aging is key towards unraveling its causal forces. Previously, we mapped age-related changes in the proteome and transcriptome (Janssens et al., 2015). Here, employing the same experimental procedure and model-based inference, we generate a comprehensive account of metabolic changes during the replicative life of Saccharomyces cerevisiae. With age, we found decreasing metabolite levels, decreasing growth and substrate uptake rates accompanied by a switch from aerobic fermentation to respiration, with glycerol and acetate production. The identified metabolic fluxes revealed an increase in redox cofactor turnover, likely to combat increased production of reactive oxygen species. The metabolic changes are possibly a result of the age-associated decrease in surface area per cell volume. With metabolism being an important factor of the cellular phenotype, this work complements our recent mapping of the transcriptomic and proteomic changes towards a holistic description of the cellular phenotype during aging

A genome-wide screen identifies genes that suppress the accumulation of spontaneous mutations in young and aged yeast cells

To ensure proper transmission of genetic information, cells need to preserve and faithfully replicate their genome, and failure to do so leads to genome instability, a hallmark of both cancer and aging. Defects in genes involved in guarding genome stability cause several human progeroid syndromes, and an age-dependent accumulation of mutations has been observed in different organisms, from yeast to mammals. However, it is unclear whether the spontaneous mutation rate changes during aging and whether specific pathways are important for genome maintenance in old cells. We developed a high-throughput replica-pinning approach to screen for genes important to suppress the accumulation of spontaneous mutations during yeast replicative aging. We found 13 known mutation suppression genes, and 31 genes that had no previous link to spontaneous mutagenesis, and all acted independently of age. Importantly, we identified PEX19, encoding an evolutionarily conserved peroxisome biogenesis factor, as an age-specific mutation suppression gene. While wild-type and pex19Δ young cells have similar spontaneous mutation rates, aged cells lacking PEX19 display an elevated mutation rate. This finding suggests that functional peroxisomes may be important to preserve genome integrity specifically in old cells