Genetic and Epigenetic Alterations in Pancreatic Carcinogenesis

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most lethal cancers worldwide. Despite significant progresses in the last decades, the origin of this cancer remains unclear and no efficient therapy exists. PDAC does not arise de novo: three remarkable different types of pancreatic lesions can evolve towards pancreatic cancer. These precursor lesions include: Pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) that are microscopic lesions of the pancreas, Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms (IPMN) and Mucinous Cystic Neoplasms (MCN) that are both macroscopic lesions. However, the cellular origin of these lesions is still a matter of debate

Hepatic Stem-like Phenotype and Interplay of Wnt/β-Catenin and Myc Signaling in Aggressive Childhood Liver Cancer

SummaryHepatoblastoma, the most common pediatric liver cancer, is tightly linked to excessive Wnt/β-catenin signaling. Here, we used microarray analysis to identify two tumor subclasses resembling distinct phases of liver development and a discriminating 16-gene signature. β-catenin activated different transcriptional programs in the two tumor types, with distinctive expression of hepatic stem/progenitor markers in immature tumors. This highly proliferating subclass was typified by gains of chromosomes 8q and 2p and upregulated Myc signaling. Myc-induced hepatoblastoma-like tumors in mice strikingly resembled the human immature subtype, and Myc downregulation in hepatoblastoma cells impaired tumorigenesis in vivo. Remarkably, the 16-gene signature discriminated invasive and metastatic hepatoblastomas and predicted prognosis with high accuracy

Immunohistochemistry for Diagnosis of Metastatic Carcinomas of Unknown Primary Site

Immunohistochemistry has become an essential ancillary examination for the identification and classification of carcinomas of unknown primary site (CUPs). Over the last decade, the diagnostic accuracy of organ- or tumour-specific immunomarkers and the clinical validation of effective immunohistochemical panels has improved significantly. When dealing with small sample sizes, diagnostic accuracy is crucial, particularly in the current era of targeted molecular and immune-based therapies. Effective systematic use of appropriate immunohistochemical panels enables accurate classification of most of the undifferentiated carcinomas as well as careful preservation of tissues for potential molecular or other ancillary tests. This review discusses the algorithmic approach to the diagnosis of CUPs using CK7 and CK20 staining patterns. It outlines the most frequently used tissue-specific antibodies, provides some pitfalls essential in avoiding potential diagnostic errors and discusses the complementary tools, such as molecular tumour profiling and mutation-specific antibodies, for the improvement of diagnosis and prediction of the treatment response

Aspects histologiques et critères d’évaluation pronostique

Parmi les différents sous-types histologiques de cancer colorectal, le carcinome médullaire et l’adénocarcinome festonné se distinguent par des mécanismes de tumorogenèse particuliers : instabilité microsatellitaire constante pour le carcinome médullaire, excès de méthylation des ilôts CpG pour l’adénocarcinome festonné. À ce jour, les seuls facteurs pronostiques utilisés en pratique clinique restent la classification TNM et le grade histologique. L’impact pronostique de très nombreux paramètres, qu’ils soient morphologiques, moléculaires ou immunohistochimiques, a été démontré, mais aucun d’entre eux n’est utilisé en pratique clinique. Une standardisation des modes d’évaluation et une approche par combinaison de ces nouveaux marqueurs devraient améliorer leurs performances diagnostiques

Étude des cancers coliques du sujet jeune

Le cancer colorectal du sujet jeune (avant 45 ans) est une maladie souvent d’emblée agressive, de localisation plutôt distale avec fréquemment une faible différenciation tumorale. La majorité de ces tumeurs surviennent en dehors des syndromes héréditaires connus (syndrome de Lynch ou polypose). Une étude globale des anomalies génétiques somatiques de ces tumeurs a été initiée, soutenue par le programme Carte d’Identité des Tumeurs de la Ligue Nationale Contre le Cancer. Les résultats préliminaires de l’analyse montrent que les tumeurs développées avant 45 ans présentent un profil d’expression particulier. Une signature moléculaire de ces tumeurs du sujet jeune est en cours de validation. Leur profil génomique n’est en revanche pas différent de celui des cancers développés plus tardivement

Oncogène

La mutation ponctuelle de l’oncogène Kras confère un gain de prolifération non contrôlée pour la cellule cancéreuse qui acquiert ainsi un pouvoir oncogénique amplifié. Cette mutation est retrouvée dans 75 à 95 % des cancers du pancréas, mais aussi dans les lésions précancéreuses de type PanIN (pancreatic intraepithelial neoplasia) ou TIPMP (tumeur intracanalaire papillaire mucineuse du pancréas). Ces lésions, ainsi que le microenvironnement tumoral, ont été reproduits dans des modèles transgéniques établis chez la souris à partir de la mutation de Kras (souris Pdx1 [pancreatic and duodenal homeobox 1]-Cre ; KrasG12D) associée ou non à l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs (TP53, DPC4, INK4A). La recherche de la mutation de Kras en clinique humaine est facile et fiable à partir des milieux biologiques, en particulier sur le matériel de cytoponction de masses pancréatiques prélevé sous écho-endoscopie. Cette recherche devrait être utile dans un avenir proche pour l’aide au diagnostic positif de cancer, en cas de d’examen cytopathologique douteux ou non contributif, mais aussi pour le diagnostic différentiel avec la pancréatite chronique dans sa forme pseudotumorale

Immunohistochemistry for Diagnosis of Metastatic Carcinomas of Unknown Primary Site

Immunohistochemistry has become an essential ancillary examination for the identification and classification of carcinomas of unknown primary site (CUPs). Over the last decade, the diagnostic accuracy of organ- or tumour-specific immunomarkers and the clinical validation of effective immunohistochemical panels has improved significantly. When dealing with small sample sizes, diagnostic accuracy is crucial, particularly in the current era of targeted molecular and immune-based therapies. Effective systematic use of appropriate immunohistochemical panels enables accurate classification of most of the undifferentiated carcinomas as well as careful preservation of tissues for potential molecular or other ancillary tests. This review discusses the algorithmic approach to the diagnosis of CUPs using CK7 and CK20 staining patterns. It outlines the most frequently used tissue-specific antibodies, provides some pitfalls essential in avoiding potential diagnostic errors and discusses the complementary tools, such as molecular tumour profiling and mutation-specific antibodies, for the improvement of diagnosis and prediction of the treatment response