N- [3,5-Bis (trifluormethyl) fenyl] -5-brom-2-hydroxybenzamid Analogy: Nové inhibitory acetyl- a butyrylcholinesterázy

Background: Development of acetyl- (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE) inhibitors belongs to viable strategies for the treatment of dementia and other diseases related to decrease in cholinergic neurotransmission. Objective: That is why we designed twenty-two analogues of a dual AChE-BuChE salicylanilide inhibitor, N[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-5-bromo-2-hydroxybenzamide 1, to improve its potency. Methods: We prepared N,N-disubstituted (thio)carbamates via direct acylation with (thio)carbamoyl chloride, N-n-alkyl monosubstituted carbamates using isocyanates as well as its salicylanilide core analogues. The derivatives were evaluated in vitro against AChE from electric eel and BuChE from equine serum using spectrophotometric Ellman's method. Results: The compounds showed moderate inhibition of both AChE and BuChE with IC50 from 18.2 to 196.6 mu mol.L-1 and 9.2 to 196.2 mu mol.L-1, respectively. Importantly, based on the substitution pattern, it is possible to modulate selectivity against AChE or BuChE and some derivatives also produced a balanced inhibition. In general, the most promising analogues were N-alkyl (C-2-C-6) carbamates and isomers with a changed position of phenolic hydroxyl. N-[3,5-Bis(trrfluoromethyl)phenyl]-3-bromo-5-hydroxybenzamide 4a was the best inhibitor of both cholinesterases. Conclusion: A wide range of the derivatives improved the activity of the bit 1, they were superior to carbamate drug rivastigmine against AChE and some of them also against BuChE. The most promising derivatives also fit physicochemical space and structural features for CNS drugs together with an escalated lipophilicity.Pozadí: Vývoj inhibitorů acetyl- (AChE) a butyrylcholinesterázy (BuChE) patří k životaschopným strategiím pro léčbu demence a dalších onemocnění souvisejících se snížením cholinergní neurotransmise. Cíl: Proto jsme navrhli dvaadvacet analogů duálního inhibitoru salicylanilidu AChE-BuChE, N [3,5-bis (trifluormethyl) fenyl] -5-brom-2-hydroxybenzamidu 1, abychom zlepšili jeho účinnost. Metody: Připravili jsme N, N-disubstituované (thio) karbamáty přímou acylací s (thio) karbamoylchloridem, N-n-alkyl monosubstituované karbamáty s použitím isokyanátů i analogů salicylanilidového jádra. Deriváty byly hodnoceny in vitro proti AChE z elektrického úhoře a BuChE z koňského séra pomocí spektrofotometrické Ellmanovy metody. Výsledky: Sloučeniny vykazovaly mírnou inhibici jak AChE, tak BuChE s IC50 od 18,2 do 196,6 umol.L-1, respektive 9,2 až 196,2 umol.L-1. Důležité je, že na základě substitučního vzorce je možné modulovat selektivitu proti AChE nebo BuChE a některé deriváty také produkovaly vyváženou inhibici. Obecně nejslibnějšími analogy byly N-alkyl (C-2-C-6) karbamáty a izomery se změněnou polohou fenolického hydroxylu. N- [3,5-Bis (trfluormethyl) fenyl] -3-brom-5-hydroxybenzamid 4a byl nejlepším inhibitorem obou cholinesteráz. Závěr: Široká škála derivátů zlepšila aktivitu bitu 1, byly lepší než karbamátové léčivo rivastigmin proti AChE a některé z nich také proti BuChE. Nejslibnější deriváty také zapadají do fyzikálně-chemického prostoru a strukturálních vlastností pro léky na CNS spolu s eskalovanou lipofilitou