Les cyclopropanes monofluorés (nouvelle architecture pour la conception de peptidomimétiques)

L intérêt des composés organiques fluorés est de nos jours de plus en plus important en raison de leur large domaine d application (agrochimie, nucléaire, matériaux, chimie médicinale ). Par exemple, en chimie médicinale, la présence d un ou plusieurs atomes de fluor au sein de biomolécules conduit très souvent à une amélioration de leur profil thérapeutique. Par ailleurs, le cyclopropane, le plus petit et le plus tendu des cycloalcanes, permet également de modifier les caractéristiques pharmacologiques de composés biologiques de par sa géométrie inhabituelle. En effet, la rigidification structurale apportée par ce motif influe sur la biodisponibilité d une biomolécule en améliorant sa sélectivité et son affinité pour un récepteur biologique. Dans ce contexte, nous avons choisi d associer les propriétés remarquables de l atome de fluor à la contrainte structurale du cyclopropane dans le but d élaborer deux nouvelles classes de fluoropeptidomimétiques.Tout d abord, nous nous sommes intéressés à la modification de la chaîne latérale d acides aminés naturels en développant la synthèse des analogues cyclopropaniques fluorés de la méthionine, de la leucine, de la lysine et de l arginine. Nous avons ensuite appliqué l un de nos acides aminés cyclopropaniques fluorés à la synthèse totale de l analogue fluoré d un inhibiteur de la sérineprotéase NS3/4A, le TMC 435.Enfin, dans le but de proposer une voie de synthèse générale permettant l accès aux pseudopeptides fluorés comportant un monofluorocyclopropane à la place du lien peptidique, nous avons développé une nouvelle stratégie basée sur une étape d addition nucléophile de réactifs organométalliques sur des N-(tert-butanesulfinyl)-a-fluoroimines chirales.Fluoroorganic compounds are increasingly popular owing to their wide range of applications. For instance, in the field of medicinal chemistry, fluorinated molecules often lead to an improvement of the therapeutic profile compared to non-fluorinated derivatives. Besides, with its unique bonding properties, the cyclopropane ring provides unusual physical and pharmacological properties to structures that incorporate it. Indeed, the structural constraint provided by the cyclopropane ring clearly alters the selectivity and the affinity for a binding site. In this context, we decided to combine the cyclopropane and the fluorine atom to develop two new classes of peptidomimetics. First, we focused on the modification of the side chain of natural aminoacids (methionine, leucine,lysine and arginine) and the synthesis of fluorinated cyclopropyl analogues was achieved. Then, we applied our strategy to the synthesis of the fluorinated analogue of the TMC 435, a NS3/4A serine protease inhibitor involved in the replication cycle of Hepatitis C virus. Finally, in our project aiming at proposing a general method to access pseudopeptides featuring a fluorinated cyclopropane moiety as the peptide bond isostere, we develop a new strategy based on the nucleophilic addition of organometallic reagents to N-(tert-butanesulfinyl)-a-fluoroimines. This methodology allows us to control the asymmetric center on the N-terminal side of the peptide.ROUEN-INSA Madrillet (765752301) / SudocSudocFranceF

Access to Isothiazolones from Simple Acrylamides by Pd-Catalyzed C–H Bond Activation

International audienc

Nouveaux ligands mixtes de type phosphore / carbène N-hétérocyclique (synthèse et applications en catalyse asymétrique)

Une méthode simple et efficace a été développée pour la préparation de ligands bifonctionnels associant les motifs phosphine ou phosphite d'une part, et carbène Nhétérocyclique(NHC) ou imidazolium d'autre part. Dans un premier temps, une série de ligands diphénylphosphine-carbène chiraux portant un centre stéréogène en a de la phosphinea été développée à partir b-hydroxyesters. Une famille de ligands a ainsi été développée afin d'évaluer l'influence de l'encombrement stérique de différents groupements alkyles en a de la phosphine et de la nature des groupements aromatiques portés sur l'imidazole sur leur activité catalytique. L étude s est ensuite étendue à la synthèse de ligands de type dialkylphosphine carbène et phosphite-carbène. Ces différents ligands ont été complexés avec des métaux tels que l iridium ou le rhodium de manière à en étudier l activité en hydrogénation asymétrique.A straightforward method for the preparation of new bidentate ligands containing aphosphine or a phosphite and a carbene function was developed. Different phosphorus-imidazolium compounds were prepared according to this method. First, diphenylphosphine-NHC ligands featuring a stereogenic center a to the phosphine were synthesized from b-hydroxyesters. This strategy was then extended to the preparation of phosphite-imidazoliumand dialkylphosphine-imidazolium compounds. Complexation of these phosphorus-NHCligands with different metals like Ir or Rh was performed in order to study there catalytic properties in asymmetric hydrogenation.ROUEN-INSA Madrillet (765752301) / SudocSudocFranceF

Synthèse des cyclopropylcarboxylates fluorés originaux

Les composés organofluorés constituent une grande partie de produits pharmaceutiques, ainsi que pesticides, herbicides et matériaux fabriqués actuellement. Développement des méthodes sélectives de la synthèse des composés organofluorés est donc d'intérêt principal pour la chimie. Dans cette thèse, nous décrivons la nouvelle méthode de synthèse des cyclopropanes monofluorés basé sur la cyclisation initiée par la réaction de Michaël (MIRC). Notre méthode permet d'obtenir les cyclopropanes monofluorés polysubstitués à partir de dibromofluorocetate d'éthyle et différents accpteurs de Michaël. Nous avons aussi réalisé la cyclopropanation asymétrique en utilisant le nouveau réactif fluoré chiral à base d'oxazolidinone. Dans la partie finale de cette thèse nous décrivons la synthèse de l'analogue fluoré de L-FAP4, l'agoniste puissant des récepteurs métabotropiques de glutamate groupe II(mGluR II), afin d'augmenter l'activité biologique et la biodisponibilité de ce composé.Organofluorine compounds constitute a large part of all the drugs, crop protection agents and advanced materials produced nowadays. Therefore, there is a great interest in developing the new methods of synthesis of organofluorine compounds. In this thesis we report a novel method of synthesis of monofluorinated cyclopropanes based on the Michael-initiating ring closure (MIRC) reaction. Our method allows obtaining polysubstituted monofluorinated cyclopropanes from ethyl dibromofluoroacetate and various Michael acceptors. We have also implemented the asymetric version of cyclopropanation using a novel oxazolodinone-derived chiral fluorinated reagent. In the final part of this thesis we report the synthesis of a fluorinated analog of L-FAP4, a potent agonist of group II metabotropic glutamate receptors (mGluR II). Incorporation of a fluorine atom is expected to increase the biological activity and bioavailabiblity of this compound.ROUEN-INSA Madrillet (765752301) / SudocSudocFranceF

Ru(II)‐Catalyzed Hydroarylation of in situ generated 3,3,3‐Trifluoro‐1‐propyne by C‐H Bond Activation: A Facile and Practical Access to β‐trifluoromethylstyrenes

International audienceIn this study, a practical and straightforward synthesis of β-( E )-trifluoromethylstyrenes by ruthenium-catalyzed C-H bond activation was developed. The readily available and inexpensive 2-bromo-3,3,3-trifluoropropene (BTP), a non-ozone depleting reagent, was used as a reservoir of 3,3,3-trifluoropropyne. With this approach, the monofunctionalization of a panel of heteroarenes was possible in a safe and scalable manner (23 examples, up to 87% yield). Mechanistic investigations and density functional theory (DFT) calculations were also conducted to get a better understanding of the mechanism of this transformation. These studies suggested that 1) a cyclometallated ruthenium complex enabled the transformation, 2) this latter exhibited high efficiency in this transformation compared to the commercially available [RuCl 2 ( p -cymene)] 2 and 3) the mechanism proceeded through a bis-cyclometallated ruthenium intermediate for the carboruthenation ste

Stereoselective Access to β-C-Glycosamines by Nitro-Michael Addition of Organolithium Reagents

International audienceThe nitro-Michael addition of organolithium species to 2 nitroglycal derivatives was investigated. This methodology affords straightforward and stereoselective access to C-nitroglycosides, which are excellent precursors to C–N-acetyl-glycosamines. The corresponding products bearing an aromatic, heteroaromatic, alkynyl, alkenyl, or alkyl moiety were isolated in good yields with excellent selectivities. The β isomer was isolated as a single stereoisomer in most cases, and the structure was clearly elucidated by NMR spectroscopy experiments

New entries toward the synthesis of OCF3-containing molecules

International audienceThe OCF3 group is of high interest in the quest for new drugs and agrochemicals, thanks to its atypical features. This Highlight article depicts the recent and impressive advances toward the synthesis of OCF3-containing molecule

Recent advances in photocatalyzed reactions using well-defined copper(I) complexes

International audienceThis review summarizes the recent advances in photocatalysis using copper complexes. Their applications in various reactions, such as ATRA, reduction, oxidation, proton-coupled electron transfer, and energy transfer reactions are discussed

Slats façades / Fachadas en Celosía

COSTE, Anne, MESTRE, Octavio, MAURETTE, Carlos, et al., 2013. Slats façades / Fachadas en Celosía. Barcelone : Monsa, 2013. 221 p. ISBN 978-84-15829-23-2. The Venetian blind pays homage to the shade, as a subtle mechanism capable of showcasing the light. Because, all in all, light is all we have left. We architects build spaces for the light to inhabit. Is an element of climate control that provides thermal inertia to the façade. The recent curtain walls, inside which access can be made for m..

A multi-step continuous flow synthesis of pomalidomide

International audienceThe immunomodulatory drugs (IMiDs) thalidomide, pomalidomide, and lenalidomide are widely used to treat multiple myeloma. The permanent need of IMiDs analogues in clinical screening and practice has created the demand to find a reliable and robust method for their preparation. To reach this goal, the use of flow chemistry is quite appealing, allowing a safe operation, an excellent reproducibility and an efficient process