Operation of Teratology Information Service

Abstract niet beschikbaarThe Unit Teratology, Endocrinology and Perinatal Screening of the National Institute of Public Health and Environmental Protection has a service for physicians, midwives and pharmacists which answers by telephone questions concerning teratogenicity and reproductive toxicity of exogenous agents. In this report attention will be paid to operational methods and functioning of the service, to workload and to facts about the last five years. Figures and other material which is added separately illustrate the text. The results of some activities are described among others written inquiry among the callers concerning the functioning of the Teratology Information Service and an inquiry by telephone among psychiatrists concerning prescription in case of pregnancy. Attention is also paid to the European Network of Teratology Information Services (ENTIS) which has been founded in 1990. Publications concerning the information service are mentioned and enclosed in the appendices.GH

Histology of the rat embryo after in vitro culture (18 to 22 somites

Bij het onderzoek naar het effect van stoffen op in vitro groeiende ratte-embryo's worden de embryo's aan het einde van de kweek periode beoordeeld volgens het morfologisch score-systeem van Brown en Fabro. Zij hebben dan 18 tot 22 somieten. Met behulp van dit systeem worden de ontwikkelingsstadia van de verschillende embryo's met elkaar vergeleken en kunnen significante verschillen tussen controle en behandelde embryo's worden aangetoond. Het morfologisch systeem voldoet goed maar is een vrij grove methode waarbij alleen de uitwendig zichtbare structuren beoordeeld worden. Er bestond behoefte aan een meer gedetailleerde histologische studie van de morfologie. In dit rapport wordt een uitgebreide beschrijving gegeven van het histologisch beeld van embryo's met 18 tot 22 somieten (einde kweek periode). De microscopische waarnemingen bleken goed overeen te komen met de macroscopische. Slechts een beoordelingspunt van het morfologisch score-systeem vormt hierop een uitzondering: het aantal kiewbogen is bij macroscopie twee terwijl bij microscopie reeds drie kiewbogen worden gevonden. Voorts is aandacht besteed aan het voorkomen van geprogrammeerde celdood of apoptosis.RIV

The Teratology Information Service (TIS). Questionnaire among health professionals about familiarity, quality and usefulness

1. Om een indruk te krijgen in hoeverre medische beroepsbeoefenaars gebruik maken van de Teratologie Informatie Service (TIS) en hoe zij deze dienstverlening beoordelen werd een enquete gehouden onder 1510 medische beroepsbeoefenaars (500 huisartsen, 445 gynaecologen, 415 verloskundigen, 65 klinisch genetici en 85 psychiaters). In elke beroepsgroep was de verhouding "bekend bij TIS": "niet bekend bij TIS" 1:2. "Bekend bij TIS" betekent dat er in de 5 voorafgaande jaren contact met TIS is geweest.2. Het enqueteformulier bevatte vragen over de bekendheid met TIS, de frequentie van contact, het functioneren van TIS, de follow up procedure en de eventuele financiering. Er was tevens ruimte voor opmerkingen en suggesties. Van de 1510 verstuurde formulieren was 55% binnen 3 maanden geretourneerd. Bij de gynaecologen en verloskundigen waren het vooral degenen die TIS kenden die het formulier retourneerden, bij de huisartsen en psychiaters vooral degenen die TIS niet kenden. De respons van de klinisch genetici was hoog. 3. De voornaamste bron van informatie over de veiligheid van geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap voor hen die TIS niet kennen zijn de gynaecoloog en de apotheker. De meesten die TIS kennen hoorden over het bestaan van TIS via de opleiding of een collega. Ongeveer 25% heeft meer dan 5 keer per jaar contact met TIS (vnl. gynaecologen, verloskundigen en klinisch genetici). 4. Het functioneren van TIS werd hoog gewaardeerd. Het invullen van het follow up formulier kost in het algemeen weinig tijd. De helft van de respondenten ontvangt dit formulier liever direct na het contact met TIS of in de maand voor de maand voor de te verwachten geboorte in plaats van in de maand erna. 5. Een grote groep heeft bezwaar tegen betaling van deze service. Van hen die hier geen bezwaar tegen hebben vindt de meerderheid dat de rekening dan naar de patient moet waarbij ervan uitgegaan wordt dat de ziektekostenverzekering uiteindelijk betaalt. Zij vrezen dat de drempel om te bellen dan zal worden verhoogd. Er worden diverse suggesties voor de financiering van TIS gegeven. 6. Opmerkingen en suggesties werden door 137 respondenten gegeven. Velen van hen geven blijk van waardering voor TIS en hopen dat TIS zal blijven bestaan. Zij zien de informatie als onmisbaar. Een aantal stelt voor om meer bekendheid aan het bestaan van TIS te geven. Verder zijn er suggesties voor de verspreiding van informatie.In order to have an idea to what extent medical professionals make use of the Teratology Information Service (TIS) and how they judge this service, an inquiry was conducted among 1510 health professionals (500 general practitioners, 445 gynaecologists, 415 midwives, 65 clinical geneticists and 85 psychiatrists. In each group the ratio "known to TIS" and "unknown to TIS" was 1:2. "Known to TIS" meant that there had been contact with TIS in the five preceding years. The questionnaire included questions about familiarity with TIS, the frequency of contact, the functioning of TIS, the follow up procedure and payment for the service. There also was the possibility for remarks and suggestions. Within three months 55% of the questionnaires had been returned. Among gynaecologists and midwives mainly those who knew TIS reacted while among general practitioners and psychiatrists mainly those who did not know TIS reacted. The response of clinical geneticists was high. The main sources of information about the safe drug use during pregnancy for those who do not know TIS are the gynaecologist and the pharmacist. The majority of those who know TIS learnt about TIS by a colleague or at their traineeship. About 25% has more than 5 contacts per year (mainly gynaecologists, midwives and clinical geneticists). High marks were given for the functioning of TIS. Completing the follow up form does not take much time. About half of the respondents prefer to receive this form immediately after the contact with TIS or in the month before the expected birth instead of in the month thereafter. Many respondents object to payment for the service. Most of those who do not object hold the view that the patient should receive the bill. They assume that eventually the health insurance company will pay. Remarks and suggestions were given by 137 respondents. Many of them manifested their appreciation for TIS and hope they can contact TIS also in the future. Many of them show understanding for the fact that this service be payed, but they are afraid that this might discourage people to call TIS. Several proposals for financing TIS were given. Some of the respondents suggest to give more publicity to TIS. There were also suggestions for a broader diffusion of information.IG

The presence and etiology of developmental disorders related to diabetes mellitus

Ontwikkelingsstoornissen bij kinderen van moeders met suikerziekte worden aangenomen veroorzaakt te zijn door een wisselende of slecht gereguleerde glycaemie. Hoewel een vrijwel normo-glycaemische situatie kan worden bereikt door toepassing van continue subcutane insuline infusie (CSII), blijkt dat dit geen garantie is voor het voorkomen van perinatale diabetische complicaties. Bij kinderen van moeders uit type 1-diabetes is de incidentie van ontwikkelingsstoornissen circa zesmaal verhoogd. Er zijn aanwijzingen dat ontregeling van de bloedsuikerregulatie en met name hoge bloedsuikers, in het eerste trimester van graviditeit een rol spelen. Toch wordt bij goede bloedsuikerregulatie in deze zwangerschappen frequent een foetale groeiachterstand gevonden. Er zijn vele oorzaken of combinaties van oorzaken voor het optreden van ontwikkelingsstoornissen mogelijk. In dit project wordt getracht na te gaan of met behulp van de in vitro kweek van ratte-embryo's in sera van diabetici, die goed geanalyseerd en gestratificeerd zijn, specifieke factoren in relatie gebracht kunnen worden met ontwikkelingsstoornissen bij het ratte-embryo.HI

Fetotoxicity of methylene blue in the rat ; a pilot study

Several clinical centers have reported an increased incidence of intestinal atresias in twin pregnancies. In all cases only one infant of the twin appeared to be affected. A correlation has been suggested with the use of methylene blue. This dye is injected into one amniotic sac in order to discriminate between amniotic fluids of both conceptuses when amniocentesis is performed, around the 16th week of pregnancy. The etiology as well as the nature of these intestinal atresias are matters of dispute. The defect may be mediated by vascular effects, or by direct toxic effects on the intestinal epithelium after swallowing of amniotic fluid by the conceptus. We have investigated in a pilot study whether the rat provides an animal model for methylene blue induced intestinal atresias. Pregnant Riv:TOX rats were treated with methylene blue on day 16 p.c. by intraamniotic injection of 5 mul of 1 to 4% in water. The results showed no intestinal atresias at day 20 of pregnancy. However, an increased incidence of dead conceptuses and of cleft palate and digit malformations were found as a consequence of the operation procedure without exposure to methylene blue. Additional effects of methylene blue included high frequencies of dead conceptuses at 3 and 4% methylene blue. Clinically, 10 ml 1% methylene blue in water is injected in a total amniotic volume of around 200 ml. We injected 5 mul methylene blue solution in a total volume of 0.5 ml amniotic volume in the rat. Therefore, concentrations in the order of the clinically used dosage appear embryotoxic in the rat. The dosage used in clinical practice is high in view of the safety factor approach that requires at least a factor of 100 between no-effect-level in animal tests and dosages for human exposure.RIV

Effects of exposure to anaesthetic gasses on the development of post- implantation rat embryos in vitro

Within the framework of a joint project between TNO/CIVO and RIVM, financially supported by the 'Stimuleringsactie Toxicologisch Onderzoek', several studies were performed to analyse the embryotoxic effects of anaesthetic gasses. The project was designed on the basis of literature data describing effects on reproduction of exposures of operation room personnel in the workplace to anaesthetic gasses. This report describes studies of the effects of anaesthetics on the development of postimplantation rat embryos in vitro. The results indicate that these embryos display maldevelopment only after very high exposures. The mechanism underlying these effects is most likely irrelevant for mechanisms by which low exposures in the workplace exert reproductive toxicity.SW/DGATNO/CIVORIV

Effects of anaesthetics on the early development of primordial germ cells in the rat

The effects of prenatal exposure to anaesthetics on the early development of primordial germ cells were studied in the rat. The study consisted of 4 treatment groups: control, low and high dose of halothane + nitrous oxide and galactose as a positive control. Histological and semiquantitative studies of the gonads were performed at day 14 and 21 post coitum. They did not reveal any effect of anaesthetics on the germ cell development of the rat. In the galactose group decreased numbers of germ cells were seen as a result of general growth retardation. The results are described and discussed in view of literature data. This study was part of an experiment designed to study the effects of anaesthetics on reproduction and on pre- and postnatal development in the rat.SW/DGATNO/CIVORIV

Onderzoek naar hypertensie onder invloed van glycyrrhizine bij de rat I

In een 10 weken durende voederproef is het bloeddrukverhogend vermogen van de aromastof glycyrrhizine onderzocht bij de rat. De effecten van orale opname van glycyrrhizine zijn vergeleken met die van subcutane implantatie van het mineralcorticoid desoxycortiosteronacetaat (DOCA). Tevens is onderzocht wat de bijdrage is van een verhoogde Na-opname via het drinkwater. Glycyrrhizine in combinatie met een verhoogde Na-opname veroorzaakt een duidelijke stijging van de bloeddruk. De stijging is dosis afhankelijk. De effecten van glycyrrhizine komen in veel opzichten overeen met die van DOCA

In vivo mutagenicity testing of triazichon and imidazool compounds by the rat

In dit rapport wordt een dominant letaal test beschreven die werd uitgevoerd in de rat. De invloed van een aantal imidazool derivaten werd nagegaan gedurende de gehele periode van de spermatogenese (premeiose, meiose en postmeiose). Als positieve controle werd de alkylerende stof triachinon gebruikt, waarvan de mutagene werking bekend is. De stoffen werden in een dosis van 1/5 van de tevoren bepaalde LD50 toegediend. Veel aandacht werd besteed aan de statistische analyse van de verkregen resultaten. De resultaten zijn samengevat in 14 tabellen van 5 figuren. Geen van de bestudeerde stoffen met uitzondering van triachinon gaf een dominant letaal effect ten aanzien van het postmeiotisch sperma. De resultaten worden in de discussie vergeleken met die uit andere studies. Daarnaast wordt in de discussie aandacht besteed aan de voor- en nadelen van de dominant letaal test en aan de plaats van deze test in het kader van het onderzoek naar de mutageniteit van stoffen.RIV

Study of hypertensive effect of glycyrrhizin in rat I

In een 10 weken durende voederproef is het bloeddrukverhogend vermogen van de aromastof glycyrrhizine onderzocht bij de rat. De effecten van orale opname van glycyrrhizine zijn vergeleken met die van subcutane implantatie van het mineralcorticoid desoxycortiosteronacetaat (DOCA). Tevens is onderzocht wat de bijdrage is van een verhoogde Na-opname via het drinkwater. Glycyrrhizine in combinatie met een verhoogde Na-opname veroorzaakt een duidelijke stijging van de bloeddruk. De stijging is dosis afhankelijk. De effecten van glycyrrhizine komen in veel opzichten overeen met die van DOCA.HI