Human PB-PK Model for Vitamin A

Vitamine A is een essentiele nutrient voor allerlei levensfuncties. Evenwel blijkt overdosering te leiden tot vergiftigingsverschijnselen en bij zwangeren tot afwijkingen van de vrucht. Deze verschijnselen worden toegeschreven aan een van de metabolieten van vitamine A, namelijk all-trans-retinoinezuur. In dit rapport wordt een modelmatige benadering van opname, transport en metabolisme van vitamine A geintroduceerd die kan dienen als uitgangspunt voor de risicoschatting op afwijkingen van een boreling. In het model is getracht een zo goed mogelijke balans te vinden tussen relevante detaillering van kwalitatieve aspecten en de beschikbare kwantitatieve gegevens. Het model is geimplementeerd in een computercode (SIMUSOLV/ACSL) om toedieningsscenario's door te rekenen. Uit de modelberekeningen volgt dat het verhoogde risico wordt veroorzaakt door de vorming van retinoinezuur in de enterocyten van de dunne darm. Over de kwantitatieve aspecten hiervan is weinig bekend. In het model is uitgegaan van retinoinezuurproductie die meer dan proportioneel toeneemt met de dosering, als gevolg van een minder snel verzadigbare omzetting naar retinoinezuur in vergelijking met de omzetting naar retinylesters. Uit de berekeningen volgt ook dat de toedieningsvorm, tijdens een maaltijd of daarbuiten als preparaat, van invloed is als gevolg van het in kortere tijd beschikbaar komen van vitamine A voor opname. Dit laatste blijkt met een veel groter effect waargenomen te zijn bij experimenten met vrijwilligers dan uit modelberekeningen volgt. Het model leent zich goed voor een risicovergelijking van verschillende toedieningscenario's. Voor toepassing van het model voor een absolute risico-analyse is het vereist dat allereerst kwantitatieve gegevens m.b.t. absorptie van vitamine A en productie van retinoinezuur in de dunne darm beschikbaar komen.Vitamin A is a nutrient that plays an essential role in vision, growth, cell differentiation and reproduction. However, chronical supplementation by means of vitamin preparations or accidental extreme supplementation by eating cooked liver may lead to toxic effects and even to abnormalities in the embryo of a pregnant individual. It is assumed that one of the metabolites of vitamin A, all-trans-retinoic acid, is mainly responsible for these effects. In this report a modeling approach is introduced which can serve as a starting point in the risk assessment for abnormalities in newborn infants. The model is a compromise between conceptual detail and available data. It is implemented in a computer code (SIMUSOLV/ACSL) for simulating various administration scenario's. From the simulations it follows that increased risk is caused by the formation of retinoic acids in the enterocytes of the small gut. Quantitative knowledge on this is lacking. From the literature it appears that the production of retinoic acids increases more than in proportion with increasing dosing level. Therefore, in the model it is assumed that production of acids in the enterocytes is less saturable than the production of retinyl esters. From the simulations it also follows that the way of administration, is of influence because of the time during which vitamin A becomes available for absorption. The latter feature has been actually observed, but to a much larger extent than from the simulations would follow, during experiments on volunteers. A possible explanation is that absorption of vitamin A depends on its matrix (vitamin preparation or, e.g., cooked liver), its release rate in the small intestine, its dosing level or a combination of these three. The model is well applicable for comparing risk considering various administration scenario's. For an absolute risk assessment more quantitative knowledge on absorption and retinoic acid production in the enterocytes is a prerequisite.IG

Toxicokinetiek van oraal toegediend lindaan (y-HCH) en diverse PCB-congeneren in de geit

Practical use of the results of this report in report 643810005In 1995 is door Olling et al. een methode geintroduceerd om in landbouwhuisdieren te schatten wat de huidige lichaamsbelasting en de dagelijkse opname van een milieucontaminant in het recente verleden is geweest. Deze methode is gebaseerd op slechts enkele metingen in melk, bloed of vet. Het doel van de in dit rapport beschreven studie is deze methode van monstername te valideren en vervolgens hieruit een rekenmodule plus een Graphical User Interface (GUI) te ontwikkelen (zie ook RIVM-rapportnummer 643810005). Ter validatie van de methode is een experiment opgezet waarbij aan geiten hetzij PCBs, hetzij lindaan (y-HCH) is toegediend. Om de kinetiek van de afzondelijke PCBs en lindaan te beschrijven is een PBPK model voor de geit opgesteld. De geschatte standaard fysiologische parameters en de gevonden parameters zijn geomplementeerd in een schattingsmodule. Een deel van de data is vervolgens gebruikt om huidige lichaamsbelasting en dagelijkse absorptie in de geit te schatten. Het blijkt dat de methode goed gebruikt zou kunnen worden als een eerste test om inzicht te krijgen in de contaminatie van een bedrijf.In 1995 Olling et al. proposed a method to assess the body burden and daily absorption of a lipophilic contaminant in cattle both prospectively and retrospectively on the basis of only a limited number of measurements in milk, blood or fat. In order to validate the applicability of this method, it was decided to assess its performance by means of an experiment in goats who would receive known amounts of PCB congeners or lindane (y-HCH). Subsequently, contaminant concentrations in plasma and milkfat were measured. These results were incorporated into a PBPK model of the goat in order to describe the kinetics of the individual PCB congeners and lindane. Estimation of kinetic parameters was carried out by fitting them to the data in an automated procedure. The estimated standard physiological parameters of the goat together with the fitted kinetic parameter values have been implemented into an estimation module based on the assessment method. Part of the data has been used to estimate the known body burden and daily absorption. It appears that the method offers a good screening tool for gaining insight into current body burden and recent history of contamination of cattle.Inspectie W en

Toxicokinetiek van oraal toegediend lindaan (y-HCH) en diverse PCB-congeneren in de geit

In 1995 Olling et al. proposed a method to assess the body burden and daily absorption of a lipophilic contaminant in cattle both prospectively and retrospectively on the basis of only a limited number of measurements in milk, blood or fat. In order to validate the applicability of this method, it was decided to assess its performance by means of an experiment in goats who would receive known amounts of PCB congeners or lindane (y-HCH). Subsequently, contaminant concentrations in plasma and milkfat were measured. These results were incorporated into a PBPK model of the goat in order to describe the kinetics of the individual PCB congeners and lindane. Estimation of kinetic parameters was carried out by fitting them to the data in an automated procedure. The estimated standard physiological parameters of the goat together with the fitted kinetic parameter values have been implemented into an estimation module based on the assessment method. Part of the data has been used to estimate the known body burden and daily absorption. It appears that the method offers a good screening tool for gaining insight into current body burden and recent history of contamination of cattle.In 1995 is door Olling et al. een methode geintroduceerd om in landbouwhuisdieren te schatten wat de huidige lichaamsbelasting en de dagelijkse opname van een milieucontaminant in het recente verleden is geweest. Deze methode is gebaseerd op slechts enkele metingen in melk, bloed of vet. Het doel van de in dit rapport beschreven studie is deze methode van monstername te valideren en vervolgens hieruit een rekenmodule plus een Graphical User Interface (GUI) te ontwikkelen (zie ook RIVM-rapportnummer 643810005). Ter validatie van de methode is een experiment opgezet waarbij aan geiten hetzij PCBs, hetzij lindaan (y-HCH) is toegediend. Om de kinetiek van de afzondelijke PCBs en lindaan te beschrijven is een PBPK model voor de geit opgesteld. De geschatte standaard fysiologische parameters en de gevonden parameters zijn geomplementeerd in een schattingsmodule. Een deel van de data is vervolgens gebruikt om huidige lichaamsbelasting en dagelijkse absorptie in de geit te schatten. Het blijkt dat de methode goed gebruikt zou kunnen worden als een eerste test om inzicht te krijgen in de contaminatie van een bedrijf

Een fysiologisch gebaseerd farmacokinetisch model voor vitamine A en zijn metabolieten

Vitamine A is een essentieel bestanddeel van ons voedsel, dat een belangrijke rol vervult in de regulatie van cel differentiatie en patroonformatie gedurende de embryonale ontwikkeling. Alhoewel vitamine A een essentieel bestanddeel is, kan het bij hoge doses ook teratogene effecten hebben, die zelfs optreden na een enkele hoge dosis. Deze teratogene effecten hebben te maken met de verstoring van de ontwikkeling van het embryo door vitamine A metabolieten. Bij de vertaling van de inname van vitamine A naar de te verwachten teratogene effecten speelt de kinetiek van vitamine A en zijn metabolieten een belangrijke rol, omdat alleen de hoeveelheid die het embryo kan bereiken van belang is bij de totstandkoming van teratogene effecten. Een fysiologisch farmocokinetisch model (PB-PK model) werd geformuleerd om de kinetiek van vitamine A en zijn metabolieten in het lichaam van een drachtige rat te bestuderen. Het model beschrijft de concentratie van vitamine A en zijn metabolieten in de verschillende lichaamsonderdelen van de drachtige rat en de embryo's in de uterus. In essentie relateert het de externe dosis zoals die ingenomen wordt met de interne dosis zoals die door de embryo's ervaren wordt. Het PB-PK model werd gefit aan experimentele data van vitamine A en retinyl esters die verzameld zijn op het RIVM, waarbij van een continue achtergrondsinname en een enkele piekdosis van 300 mg per kilogram rat werd uitgegaan. Na de fit was het model in staat de gegevens goed te beschrijven. Helaas waren er voor retinoine-zuren geen meetgegevens voorhanden, zodat voor deze componenten geen vergelijking kon plaatsvinden. Ter validatie werd de modelvoorspelling ook vergeleken met meetgegevens van twee andere dosisniveau's, te weten 100 mg en 1000 mg per kilogram rat. Een gevoeligheidsanalyse werd uitgevoerd voor die parameters waarvoor geen waarden in de literatuur of uit experiment gehaald kon worden. Het model bleek relatief gevoelig voor parameters die betrekking hadden op opname en metabolisme in de lever, te weten Sr, Smax en Ks, parameters die betrekking hebben op de klaring, te weten Cl4, Clre en Clra, en de inname snelheidsconstante Kin. Het model was relatief ongevoelig voor parameters die betrokken zijn bij het metabolisme in de darmwand, te weten Remax, Ramax, Kre en Kra.Vitamin A is an essential food component, which also exhibits teratogenic effects at high dose levels, even following a single peak dose. To study the kinetics of vitamin A and its metabolites in the body, a Physiologically Based Pharmacokinetic model (PB-PK model) for the pregnant rat has been developed. The model describes the concentration of vitamin A and its metabolites in various parts of the pregnant rat body and the developing embryos as a function of time. The model only distinguishes vitamin A and the main groups of metabolites, being the retinyl esters and the retinoic acids. This division recognizes the most important chemical differences that exist. The pregnant rat body was simplified to four body compartments and blood as the transport medium connecting the compartments. The model was fitted to experimental data for vitamin A and retinyl esters derived from experiments at the RIVM, using a continuous background intake and a single peak intake of 300 mg per kg body weight. After the fit, the model was able to describe the time course of vitamin A and its metabolites. Subsequently, the model was applied to the 100 and 1000 mg/kg levels, and the predicted time course stayed within the experimental measured ranges. A sensitivity analysis of the model was performed for those parameters that could not be given values reported in literature or obtained from experiment. The model appeared to be relativily sensitive to changes in the liver vitamin A uptake and release parameters Sr, Smax and Ks, the clearance parameters Clr, Clre and Clra, and the intake rate constant Kin. The model was relativily insensitive to the parameters concerning gut wall metabolism, REmax, Ramax, Kre and Kra.IG

A physiologically based pharmacokinetic model for Vitamin A and its Metabolites

Vitamine A is een essentieel bestanddeel van ons voedsel, dat een belangrijke rol vervult in de regulatie van cel differentiatie en patroonformatie gedurende de embryonale ontwikkeling. Alhoewel vitamine A een essentieel bestanddeel is, kan het bij hoge doses ook teratogene effecten hebben, die zelfs optreden na een enkele hoge dosis. Deze teratogene effecten hebben te maken met de verstoring van de ontwikkeling van het embryo door vitamine A metabolieten. Bij de vertaling van de inname van vitamine A naar de te verwachten teratogene effecten speelt de kinetiek van vitamine A en zijn metabolieten een belangrijke rol, omdat alleen de hoeveelheid die het embryo kan bereiken van belang is bij de totstandkoming van teratogene effecten. Een fysiologisch farmocokinetisch model (PB-PK model) werd geformuleerd om de kinetiek van vitamine A en zijn metabolieten in het lichaam van een drachtige rat te bestuderen. Het model beschrijft de concentratie van vitamine A en zijn metabolieten in de verschillende lichaamsonderdelen van de drachtige rat en de embryo's in de uterus. In essentie relateert het de externe dosis zoals die ingenomen wordt met de interne dosis zoals die door de embryo's ervaren wordt. Het PB-PK model werd gefit aan experimentele data van vitamine A en retinyl esters die verzameld zijn op het RIVM, waarbij van een continue achtergrondsinname en een enkele piekdosis van 300 mg per kilogram rat werd uitgegaan. Na de fit was het model in staat de gegevens goed te beschrijven. Helaas waren er voor retinoine-zuren geen meetgegevens voorhanden, zodat voor deze componenten geen vergelijking kon plaatsvinden. Ter validatie werd de modelvoorspelling ook vergeleken met meetgegevens van twee andere dosisniveau's, te weten 100 mg en 1000 mg per kilogram rat. Een gevoeligheidsanalyse werd uitgevoerd voor die parameters waarvoor geen waarden in de literatuur of uit experiment gehaald kon worden. Het model bleek relatief gevoelig voor parameters die betrekking hadden op opname en metabolisme in de lever, te weten Sr, Smax en Ks, parameters die betrekking hebben op de klaring, te weten Cl4, Clre en Clra, en de inname snelheidsconstante Kin. Het model was relatief ongevoelig voor parameters die betrokken zijn bij het metabolisme in de darmwand, te weten Remax, Ramax, Kre en Kra.<br