TRIM17 and TRIM28 antagonistically regulate the ubiquitination and anti-apoptotic activity of BCL2A1

International audienceBCL2A1 is an anti-apoptotic member of the BCL-2 family that contributes to chemoresistance in a subset of tumors. BCL2A1 has a short half-life due to its constitutive processing by the ubiquitin-proteasome system. This constitutes a major tumor-suppressor mechanism regulating BCL2A1 function. However, the enzymes involved in the regulation of BCL2A1 protein stability are currently unknown. Here, we provide the first insight into the regulation of BCL2A1 ubiquitination. We present evidence that TRIM28 is an E3 ubiquitin-ligase for BCL2A1. Indeed, endogenous TRIM28 and BCL2A1 bind to each other at the mitochondria and TRIM28 knock-down decreases BCL2A1 ubiquitination. We also show that TRIM17 stabilizes BCL2A1 by blocking TRIM28 from binding and ubiquitinating BCL2A1, and that GSK3 is involved in the phosphorylation-mediated inhibition of BCL2A1 degradation. BCL2A1 and its close relative MCL1 are thus regulated by common factors but with opposite outcome. Finally, overexpression of TRIM28 or knock-out of TRIM17 reduced BCLA1 protein levels and restored sensitivity of melanoma cells to BRAF-targeted therapy. Therefore, our data describe a molecular rheostat in which two proteins of the TRIM family antagonistically regulate BCL2A1 stability and modulate cell death

Immunity in the ABM-DSGE framework for preventing and controlling epidemics - validation of results

The COVID-19 pandemic has raised many questions on how to manage an epidemiological and economic crisis around the world. Since the beginning of the COVID-19 pandemic, scientists and policy makers have been asking how effective lockdowns are in preventing and controlling the spread of the virus. In the absence of vaccines, the regulators lacked any plausible alternatives. Nevertheless, after the introduction of vaccinations, to what extent the conclusions of these analyses are still valid should be considered. In this paper, we present a study on the effect of vaccinations within the dynamic stochastic general equilibrium model with an agent-based epidemic component. Thus, we validated the results regarding the need to use lockdowns as an efficient tool for preventing and controlling epidemics that were obtained in November 2020

Control of neuronal apoptosis by reciprocal regulation of NFATc3 and Trim17

Neuronal apoptosis induced by survival factor deprivation is strongly regulated at the transcriptional level. Notably, the nuclear factor of activated T cell (NFAT) transcription factors have an important role in the control of the survival/death fate of neurons. However, the mechanisms that regulate NFAT activity in response to apoptotic stimuli and the target genes that mediate their effect on neuronal apoptosis are mostly unknown. In a previous study, we identified Trim17 as a crucial E3 ubiquitin ligase that is necessary and sufficient for neuronal apoptosis. Here, we show that Trim17 binds preferentially SUMOylated forms of NFATc3. Nonetheless, Trim17 does not promote the ubiquitination/degradation of NFATc3. NFAT transcription factors are regulated by calcium/calcineurin-dependent nuclear-cytoplasmic shuttling. Interestingly, Trim17 reduced by twofold the calcium-mediated nuclear localization of NFATc3 and, consistent with this, halved NFATc3 activity, as estimated by luciferase assays and by measurement of target gene expression. Trim17 also inhibited NFATc4 nuclear translocation and activity. NFATc4 is known to induce the expression of survival factors and, as expected, overexpression of NFATc4 protected cerebellar granule neurons from serum/KCl deprivation-induced apoptosis. Inhibition of NFATc4 by Trim17 may thus partially mediate the proapoptotic effect of Trim17. In contrast, overexpression of NFATc3 aggravated neuronal death, whereas knockdown of NFATc3 protected neurons from apoptosis. This proapoptotic effect of NFATc3 might be due to a feedback loop in which NFATc3, but not NFATc4, induces the transcription of the proapoptotic gene Trim17. Indeed, we found that overexpression or silencing of NFATc3, respectively, increased or decreased Trim17 levels, whereas NFATc4 had no significant effect on Trim17 expression. Moreover, we showed that NFATc3 binds to the promoter of the Trim17 gene together with c-Jun. Therefore, our results describe a novel mechanism regulating NFAT transcription factors beyond the calcium/calcineurin-dependent pathway and provide a possible explanation for the opposite effects of NFATc3 and NFATc4 on neuronal apoptosis

Aan het werk blijven

In organisaties wordt de duurzame inzetbaarheid (DI) , de arbeidsveiligheid, de gezondheid en vitaliteit van de werkenden in belangrijke mate bepaald door de arbeidsverhoudingen. Deze omvatten de interne relaties tussen werknemers – met de directe chef en met de hiërarchische lijn – de mogelijkheden tot contact, de inspraakmogelijkheden en de wijze van communicatie. Aandacht voor arbeidsverhoudingen impliceert aandacht voor gedrag en cultuur met verbindend procesmanagement. Werkgevers moeten zorgen voor veilige en gezonde arbeidsomstandigheden van werknemers. De Arbowet verlangt dat de maatregelen in een bepaalde volgorde worden genomen, waarbij allereerst naar de bron van het probleem wordt gekeken. Dat wordt de arbeidshygiënische strategie genoemd. Bij toepassing van deze strategie ligt het accent eerst op beleidsmaatregelen, daarna op technische maatregelen en hulpmiddelen en vervolgens op gedragsmaatregelen. Vaak gaat het om afgebakende projecten met verbindend projectmanagement. Naast het beheersen van gezondheidsrisico’s vanuit de Arbowet is er in arbeidsorganisaties steeds meer aandacht voor het bevorderen van gezondheid, vitaliteit en werkgeluk. Een integrale benadering van de DI van werkenden vraagt in organisaties aandacht voor curatie, preventie en amplitie (het bevorderen van positieve toestanden bij werkenden). Het kost werkgevers en werknemers moeite om in de wereld van DI, arbeidsveiligheid, gezondheid, vitaliteit en werkgeluk door de vele bomen het bos nog te zien. De grote hoeveelheid informatie, de vele websites, de talloze tools en de vele dienstverleners maken het de werkgevers en werknemers lastig het overzicht te bewaren. Door commerciële belangen van adviseurs, trainers en coaches worden werkgevers en werknemers soms geconfronteerd met tegengestelde adviezen. Dit kan leiden tot verwarring. In eerste instantie is het aan de werkgever en de werknemers om invulling te geven aan een effectieve en efficiënte dialoog. De ondernemingsraad (OR) of personeelsvertegenwoordiging (PVT) speelt daarbij een voorname rol. In tweede instantie spelen de professionals een belangrijke rol. Het is noodzakelijk dat zij onafhankelijk acteren in het gezamenlijke belang van werkgever en werknemers. In elke arbeidsorganisatie kan ontschotting en interprofessionele samenwerking rondom DI vorm worden gegeven door een ‘leidend team’. Dit team kan de afstemming bewaken tussen reguliere, structurele activiteiten in de organisatie, projecten met een kop en een staart (projectmanagement) en veranderprocessen (procesmanagement). Om ontschotting en interprofessionele samenwerking vorm te geven, is het cruciaal dat alle betrokkenen voortdurend willen en kunnen wisselen van perspectief. Het ‘logische niveau’-model is een hulpmiddel om steeds met elkaar de dialoog te voeren op het juiste niveau. Zodoende kunnen alle betrokkenen informatie en standpunten uitwisselen en elkaar gaan verstaan