Genomic variation landscape of the human gut microbiome

While large-scale efforts have rapidly advanced the understanding and practical impact of human genomic variation, the latter is largely unexplored in the human microbiome. We therefore developed a framework for metagenomic variation analysis and applied it to 252 fecal metagenomes of 207 individuals from Europe and North America. Using 7.4 billion reads aligned to 101 reference species, we detected 10.3 million single nucleotide polymorphisms (SNPs), 107,991 short indels, and 1,051 structural variants. The average ratio of non-synonymous to synonymous polymorphism rates of 0.11 was more variable between gut microbial species than across human hosts. Subjects sampled at varying time intervals exhibited individuality and temporal stability of SNP variation patterns, despite considerable composition changes of their gut microbiota. This implies that individual-specific strains are not easily replaced and that an individual might have a unique metagenomic genotype, which may be exploitable for personalized diet or drug intake

Differential Gene Expression by RamA in Ciprofloxacin-Resistant Salmonella Typhimurium

Overexpression of ramA has been implicated in resistance to multiple drugs in several enterobacterial pathogens. In the present study, Salmonella Typhimurium strain LTL with constitutive expression of ramA was compared to its ramA-deletion mutant by employing both DNA microarrays and phenotype microarrays (PM). The mutant strain with the disruption of ramA showed differential expression of at least 33 genes involved in 11 functional groups. The study confirmed at the transcriptional level that the constitutive expression of ramA was directly associated with increased expression of multidrug efflux pump AcrAB-TolC and decreased expression of porin protein OmpF, thereby conferring multiple drug resistance phenotype. Compared to the parent strain constitutively expressing ramA, the ramA mutant had increased susceptibility to over 70 antimicrobials and toxic compounds. The PM analysis also uncovered that the ramA mutant was better in utilization of 10 carbon sources and 5 phosphorus sources. This study suggested that the constitutive expression of ramA locus regulate not only multidrug efflux pump and accessory genes but also genes involved in carbon metabolic pathways

Effets de l’aprémilast sur le prurit chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère : résultats des études ESTEEM 1 et 2 de phase 3

L’aprémilast (APR), un inhibiteur oral de phosphodiestérase 4, agit par voie intracellulaire pour réguler les médiateurs inflammatoires. Les patients atteints de psoriasis indiquent que le prurit constitue leur symptôme cutané le plus gênant. Des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (score PASI [Psoriasis Area and Severity Index]≥12 ; surface corporelle (SC)≥10 %, Score d’évaluation globale par le médecin statique≥3) ont été randomisés (2 :1) pour recevoir APR 30mg 2×/j (APR30) ou un placebo (PBO). À la semaine 16, les patients sous PBO sont passés à APR30 jusqu’à la semaine 32. Une évaluation par les patients du prurit et de la gêne cutanée a été conduite avec une échelle visuelle analogique (EVA) de 100mm. Le prurit et la gêne/douleur cutanée ont été évalués dans ESTEEM 1 et ESTEEM 2. L’ensemble de l’analyse globale a inclus 844 patients d’ESTEEM 1 (PBO : n=282 ; APR30 : n=562) et 411 d’ESTEEM 2 (PBO : n=137 ; APR30 : n=274). Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales ont été généralement bien équilibrées entre les groupes de traitement. À la semaine 16, un nombre significativement supérieur de patients ont atteint un score PASI-75 (critère principal) avec APR30 (ESTEEM 1 : 33,1 % ; ESTEEM 2 : 28,8 %) vs PBO (ESTEEM 1 : 5,3 % ; ESTEEM 2 : 5,8 %) (p<0,0001). Les changements moyens par rapport à l’inclusion des scores EVA (mm) du prurit ont été significativement supérieurs avec APR30 (ESTEEM 1 : −31,5 ; ESTEEM 2 : −33,5) vs PBO (ESTEEM 1 : −7,3 ; ESTEEM 2 : −12,2) (p<0,0001) à la semaine 16, représentant une diminution d’environ 50 % de la sévérité du prurit avec APR30. Une amélioration du prurit (mm) a été observée dès la semaine 2 avec APR30 et s’est maintenue jusqu’à la semaine 32 (ESTEEM 1 : −34,5 ; ESTEEM 2 : −34,7). À la semaine 16, les améliorations des scores EVA (mm) de la gêne/douleur cutanée ont été significativement supérieures avec APR30 (ESTEEM 1 : −28,3 ; ESTEEM 2 : −28,5) vs PBO (ESTEEM 1 : −5,0 ; ESTEEM 2 : −9,5) (p<0,0001). Les évènements indésirables les plus fréquents ont été : diarrhée, nausées, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, céphalées et céphalées de tension. APR30 a réduit de manière significative la sévérité du prurit et de la gêne/douleur cutanée vs PBO à la semaine 16. Des améliorations du prurit et de la gêne/douleur cutanée ont été observées avec APR30 dès la semaine 2 et se sont maintenues jusqu’à la semaine 32 chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. Ces études ont été promues par Celgene Corporation

Efficacy and safety of apremilast in patients with moderate to severe plaque psoriasis of the scalp: results up to 32 weeks from a randomised, phase 3 study

Scalp psoriasis is common and is often severe enough to negatively impact quality of life (QOL).(1,2) In STYLE (NCT03123471), oral apremilast 30 mg twice daily (BID) demonstrated significantly greater improvements in moderate to severe plaque psoriasis of the scalp, scalp itch, whole body itch, and QOL versus placebo(3) during the 16-week, placebo-controlled phase; safety and tolerability were consistent with the known safety profile of apremilast.(3,4) We report the efficacy and safety of apremilast during the apremilast extension phase of STYLE (Weeks 16 to 32). During the extension phase, patients initially randomised to placebo were switched to apremilast (placebo/apremilast group; with titration during Week 16) and patients initially randomised to apremilast continued active treatment (apremilast/apremilast group; with dummy titration during Week 16) through Week 32. We also present efficacy of apremilast at Week 16 in patient subgroups based on baseline demographics and treatment characteristics