Síntesis y evaluación farmacológica preliminar de nuevos compuestos quinolínicos con actividad anti Corea de Huntington

Debido a que en el estado Zulia se encuentra la más alta incidencia de la Enfermedad de Huntington (EH), y que en Venezuela no existe desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de esta patología, hemos orientado nuestra investigación hacia la búsqueda y desarrollo racional de nuevos medicamentos. La Corea de Huntington, es un trastorno neurodegenerativo hereditario, causado por una mutación genética, que se caracteriza principalmente por trastornos en el movimiento (Corea), acompañados por los síntomas psiquiátricos y el deterioro cognitivo de carácter progresivo, fundamentalmente en la edad adulta. En el presente trabajo se describe el diseño y síntesis de los análogos del clorhidrato de N-2-cloro-(quinolin-3-il-metil)-2-aminoindano (1-3), con el propósito de obtener agentes no reportados en la literatura, que pudiesen tener efectos contra esta enfermedad. Su síntesis orgánica del tipo convergente, se realizó de acuerdo con las estrategias sintéticas planteadas y la elucidación espectroscópica a través de las técnicas de RMN de los productos finales, confirmaron su existencia. Las pruebas farmacológicas preliminares validan lo acertado de la aproximación químico-medicinal en el diseño de estos nuevos compuestos tipo Click,donde se consideró la incorporación de los fragmentos quinolínico y 2-aminoindano; los cuales mostraron actividad agonística sobre el sistema dopaminérgico central a nivel de los ganglios basales, en un modelo experimental de la Enfermedad de Huntington en ratas

Papel del receptor AT1 de la angiotensina II en la remodelación ósea que ocurre durante la periodontitis experimental en la rata

La periodontitis es una patología inflamatoria, de origen infeccioso, cuyo factor etiológico primario es la formaciónde la biopelícula bacteriana, que conduce a la destrucción de las estructuras de soporte de los dientes. La periodontitis puede ser inducida en las ratas por inyección de toxinas bacterianas como los lipopolisacáridos (LPS), que inducen la infiltración de leucocitos polimorfonucleares en los tejidos periodontales inflamados, la estimulación de los osteoclastos y la destrucción del colágeno. Se ha reportado que la angiotensina II (ANG II) puede actuar como un factor proinflamatorio aunque se desconoce su papel y el de su receptor AT1 en la periodontitis. Por ello, se evaluó el papel de la ANG II/AT1 en un modelo animal de periodontitis inducida por LPS en la rata, mediante el uso de un bloqueante de los receptores AT1, el valsartán (VAL). Se emplearon ratas machos Sprague Dawley, las cuales se sacrificaron por decapitación y se tomaron muestras de sangre periférica para determinar el número de leucocitos y su recuento diferencial. Los maxilares inferiores fueron disecados, fijados, desmineralizados y deshidratados para la evaluación de la pérdida ósea. Se determinó la movilidad dentaria. Se evaluó la presencia de fibras colágenas mediante tinción Tricrómico de Masson, los depósitos de calcio mediante la tinción de Von-Kossa, y se realizó el recuento de osteoclastos en tejido. Los datos demuestran que los animales no mostraron signos aparentes de enfermedad sistémica a los 7 días. El tratamiento con LPS indujo una pronunciada leucocitosis, pérdida ósea considerable por la disminución de los depósitos de calcio y de fibras de colágeno y aumento del recuento de osteoclastos.Todos estos efectos del LPS fueron prevenidos por el tratamiento crónico con valsartán. Los resultados confirmanque la inyección de LPS en la encía de la rata produce una respuesta inflamatoria que progresa rápidamente a periodontitis,y sugieren que la respuesta del huésped en la periodontitis puede ser prevenida mediante el bloqueo delreceptor AT1. Esto abre oportunidades terapéuticas en la investigación clínica y el tratamiento de enfermedades inflamatorias como es el caso de la periodontitis

Cardiac myosin activation with omecamtiv mecarbil in systolic heart failure

BACKGROUND The selective cardiac myosin activator omecamtiv mecarbil has been shown to improve cardiac function in patients with heart failure with a reduced ejection fraction. Its effect on cardiovascular outcomes is unknown. METHODS We randomly assigned 8256 patients (inpatients and outpatients) with symptomatic chronic heart failure and an ejection fraction of 35% or less to receive omecamtiv mecarbil (using pharmacokinetic-guided doses of 25 mg, 37.5 mg, or 50 mg twice daily) or placebo, in addition to standard heart-failure therapy. The primary outcome was a composite of a first heart-failure event (hospitalization or urgent visit for heart failure) or death from cardiovascular causes. RESULTS During a median of 21.8 months, a primary-outcome event occurred in 1523 of 4120 patients (37.0%) in the omecamtiv mecarbil group and in 1607 of 4112 patients (39.1%) in the placebo group (hazard ratio, 0.92; 95% confidence interval [CI], 0.86 to 0.99; P = 0.03). A total of 808 patients (19.6%) and 798 patients (19.4%), respectively, died from cardiovascular causes (hazard ratio, 1.01; 95% CI, 0.92 to 1.11). There was no significant difference between groups in the change from baseline on the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire total symptom score. At week 24, the change from baseline for the median N-terminal pro-B-type natriuretic peptide level was 10% lower in the omecamtiv mecarbil group than in the placebo group; the median cardiac troponin I level was 4 ng per liter higher. The frequency of cardiac ischemic and ventricular arrhythmia events was similar in the two groups. CONCLUSIONS Among patients with heart failure and a reduced ejection, those who received omecamtiv mecarbil had a lower incidence of a composite of a heart-failure event or death from cardiovascular causes than those who received placebo. (Funded by Amgen and others; GALACTIC-HF ClinicalTrials.gov number, NCT02929329; EudraCT number, 2016 -002299-28.)