Calcium Independent Effect of Orai1 and STIM1 in Non-Hodgkin B Cell Lymphoma Dissemination

International audienceCa 2+ release-activated Ca 2+ channels, composed of Orai1 and STIM1 (stromal interaction molecule 1) proteins, are the main Ca 2+ entry mechanism in lymphocytes. Their role in cell migration and metastasis is demonstrated in solid cancers but it remains elusive in malignant hemopathies. Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) is characterized by the dissemination of neoplastic B cells throughout the organism which is under the control of chemokines such as Stromal Derived Factor 1 (SDF-1) and its receptor CXCR4. CXCR4 activation triggers a complex intracellular signaling including an increase in intracellular Ca 2+ concentration whose role is still unclear. Using pharmacological and genetic approaches, we revealed that STIM1 and Orai1 were responsible for Ca 2+ influx induced by SDF-1. Furthermore, we provide in vitro and in vivo evidence that they are necessary for basal or SDF-1-induced DLBCL cell migration which is independent of Ca 2+ entry. We identify that they act as effectors coupling RhoA and ROCK dependent signaling pathway to MLC2 phosphorylation and actin polymerization. Finally, we revealed an alteration of Orai1 and STIM1 expression in extra-nodal DLBCL. Thus, we discovered a novel Ca 2+-independent but Orai1 and STIM1-dependent signaling pathway involved in basal and CXCR4 dependent cell migration, which could be relevant for DLBCL physiopathology

Downregulation of Glutamine Synthetase, not glutaminolysis, is responsible for glutamine addiction in Notch1-driven acute lymphoblastic leukemia

The cellular receptor Notch1 is a central regulator of T-cell development, and as a consequence, Notch1 pathway appears upregulated in > 65% of the cases of T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). However, strategies targeting Notch1 signaling render only modest results in the clinic due to treatment resistance and severe side effects. While many investigations reported the different aspects of tumor cell growth and leukemia progression controlled by Notch1, less is known regarding the modifications of cellular metabolism induced by Notch1 upregulation in T-ALL. Previously, glutaminolysis inhibition has been proposed to synergize with anti-Notch therapies in T-ALL models. In this work, we report that Notch1 upregulation in T-ALL induced a change in the metabolism of the important amino acid glutamine, preventing glutamine synthesis through the downregulation of glutamine synthetase (GS). Downregulation of GS was responsible for glutamine addiction in Notch1-driven T-ALL both in vitro and in vivo. Our results also confirmed an increase in glutaminolysis mediated by Notch1. Increased glutaminolysis resulted in the activation of the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway, a central controller of cell growth. However, glutaminolysis did not play any role in Notch1-induced glutamine addiction. Finally, the combined treatment targeting mTORC1 and limiting glutamine availability had a synergistic effect to induce apoptosis and to prevent Notch1-driven leukemia progression. Our results placed glutamine limitation and mTORC1 inhibition as a potential therapy against Notch1-driven leukemia.This work was supported by funds from the followinginstitutions: Agencia Estatal de Investigacion/Euro-pean Regional Development Fund, European Union(PGC2018-096244-B-I00, SAF2016-75442-R), Ministryof Science, Innovation and Universities of Spain,Spanish National Research Council—CSIC, InstitutNational de la Sante et de la Recherche Medicale—INSERM, Ligue Contre le Cancer—Gironde, Univer-site de Bordeaux, Fondation pour la Recherche Medi-cale, the Conseil Regional d’Aquitaine, SIRIC-BRIO,Fondation ARC and Institut Europeen de Chimie etBiologie. MJN was supported by a bourse d’excellencede la Federation Wallonie-Bruxelles (WBI) and a post-doctoral fellowship from Fondation ARC. We thankVincent Pitard (Flow Cytometry Platform, Universitede Bordeaux, France) for technical assistance in flowcytometry experiments. We thank Diana Cabrera(Metabolomics Platform, CIC bioGUNE, Spain) fortechnical assistance in metabolomics analysi

Epithelial atypia in biopsies performed for microcalcifications. Practical considerations about 2,833 serially sectioned surgical biopsies with a long follow-up

This study analyzes the occurrence of epithelial atypia in 2,833 serially sectioned surgical breast biopsies (SB) performed for microcalcifications (median number of blocks per SB:26) and the occurrence of subsequent cancer after an initial diagnosis of epithelial atypia (median follow-up 160 months). Epithelial atypia (flat epithelial atypia, atypical ductal hyperplasia, and lobular neoplasia) were found in 971 SB, with and without a concomitant cancer in 301 (31%) and 670 (69%) SB, respectively. Thus, isolated epithelial atypia were found in 670 out of the 2,833 SB (23%). Concomitant cancers corresponded to ductal carcinomas in situ and micro-invasive (77%), invasive ductal carcinomas not otherwise specified (15%), invasive lobular carcinomas (4%), and tubular carcinomas (4%). Fifteen out of the 443 patients with isolated epithelial atypia developed a subsequent ipsilateral (n = 14) and contralateral (n = 1) invasive cancer. The high slide rating might explain the high percentages of epithelial atypia and concomitant cancers and the low percentage of subsequent cancer after a diagnosis of epithelial atypia as a single lesion. Epithelial atypia could be more a risk marker of concomitant than subsequent cancer

Downregulation of Glutamine Synthetase, not glutaminolysis, is responsible for glutamine addiction in Notch1-driven acute lymphoblastic leukemia

International audienc

Plasmocytome extra-médullaire de la sphère ORL (étude histologique, immunohistochimique et évolutive. A propos de 15 cas)

BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

L’économie mondiale 2022

International audienceChaque année, le CEPII publie dans la collection « Repères » des analyses inédites des grandes questions économiques mondiales.L’économie mondiale reste suspendue aux évolutions sanitaires de la pandémie de Covid-19, en quête d’un après que les réponses à la crise vont sérieusement modeler. Des impulsions décisives se font jour comme le plan Biden et l’amorce d’une refonte au niveau international de la fiscalité des entreprises. Verra-t-on pour autant la fin du dumping fiscal ?L’endettement public a très fortement augmenté. Saura-t-on le (di)gérer ? Le bon guidage de la politique économique de ces prochaines années sera crucial. Saura-t-on déployer les investissements publics nécessaires pour sortir de la stagnation séculaire ? C’est aux banques centrales aussi d’innover. Feront-elles l’économie de vieilles grilles de lecture, comme la fameuse courbe de Phillips ? Verdiront-elles suffisamment leur politique monétaire pour lutter contre le changement climatique ? Contiendront-elles l’essor des cryptomonnaies privées avec leurs projets de monnaie centrale numérique ?Les compléments statistiques situent les données récentes dans une perspective longue

L’économie mondiale 2022

International audienceChaque année, le CEPII publie dans la collection « Repères » des analyses inédites des grandes questions économiques mondiales.L’économie mondiale reste suspendue aux évolutions sanitaires de la pandémie de Covid-19, en quête d’un après que les réponses à la crise vont sérieusement modeler. Des impulsions décisives se font jour comme le plan Biden et l’amorce d’une refonte au niveau international de la fiscalité des entreprises. Verra-t-on pour autant la fin du dumping fiscal ?L’endettement public a très fortement augmenté. Saura-t-on le (di)gérer ? Le bon guidage de la politique économique de ces prochaines années sera crucial. Saura-t-on déployer les investissements publics nécessaires pour sortir de la stagnation séculaire ? C’est aux banques centrales aussi d’innover. Feront-elles l’économie de vieilles grilles de lecture, comme la fameuse courbe de Phillips ? Verdiront-elles suffisamment leur politique monétaire pour lutter contre le changement climatique ? Contiendront-elles l’essor des cryptomonnaies privées avec leurs projets de monnaie centrale numérique ?Les compléments statistiques situent les données récentes dans une perspective longue

L'économie mondiale 2019

International audienceLes deux rédactrices en chef de "L'économie mondiale 2019" nous dévoilent ici les principales évolutions conjoncturelles de l'économie mondiale, ainsi que les problèmes plus structurels qui se posent (déséquilibres de la zone euro, baisse tendancielle de l'inflation, essor des inégalités, montée en puissance des FMN…). Des changements structurels qui pourront être appréhendés correctement à condition de renouveler les cadres théoriques habituels de la macroéconomie et de construire des outils de mesure adaptés

L'économie mondiale 2017

International audienceChaque année, le CEPII publie dans la collection " Repères " des analyses inédites des grandes questions économiques mondiales. Les compléments statistiques situent les données récentes dans une perspective longue. Une référence incontournable.Chaque année, le CEPII publie dans la collection " Repères " des analyses inédites des grandes questions économiques mondiales. Cette édition 2017 met l'accent sur la montée des tensions et les défauts de coordination au sein de l'économie mondiale.Alors que les controverses autour de la mondialisation s'avivent, l'histoire nous enseigne que le phénomène n'est pas irréversible. Quelle mondialisation pour demain ? Le défaut de coordination dont pâtit le système monétaire international fera-t-il reculer la globalisation financière et resurgir les souverainetés nationales ? Des vulnérabilités persistent aussi dans le secteur bancaire. Les réformes engagées ont-elles été poussées assez loin ? Plus optimiste sur les avancées de la COP21, cette édition souligne les transformations qui pourraient advenir si le secteur financier était mis au service de la gestion du risque climatique. Mais les tensions resurgissent avec les migrations et la crise des réfugiés qui confrontent l'Union européenne à son défaut majeur de coordination. Au Brésil, des tensions internes ont plongé le pays dans une crise profonde.Des données statistiques viennent compléter cette analyse de l'économie mondiale

L’économie mondiale 2023

International audienceChaque année, le CEPII publie dans la collection « Repères » des analyses inédites des grandes questions économiques mondiales.Dans un contexte géopolitique particulièrement tendu avec la guerre en Ukraine, l’inflation fait son retour et semble bien être là pour durer, tandis que la reprise qu’avaient fait espérer les soutiens budgétaire et monétaire massifs s’étiole. En cause, des facteurs profonds, liés aux transformations de la mondialisation, aux crises énergétique et écologique, et, à la clé, d’épineux dilemmes de politique économique pour les autorités publiques. Dans un tel contexte, l’Europe parviendra-t-elle à installer une autonomie stratégique ouverte ? Les politiques commerciales seront-elles mises au service du climat ? La responsabilité sociale et environnementale deviendra-t-elle la norme dans la gouvernance des entreprises ? Tous ces sujets ont besoin d’un débat public bien informé, mieux qu’il ne l’a été sur l’immigration, qui a polarisé l’attention en 2022 sans parvenir à se dégager de perceptions erronées