Effect of selected endocrine disrupters on T3-regulated endpoints in the hypothalamic-pituitary-thyroid hormone axis, and several of its regulated enzymes

Der Körper kommt, teilweise unbemerkt, täglich mit pflanzlichen Inhaltsstoffen, Industrieprodukten und Chemikalien in Form von z.B. Plastikverpackungen, mit Insektiziden und Pflanzenschutzmitteln, sowie Kosmetika in Kontakt. Phytoöstrogene und Xenobiotika sind pflanzliche bzw. anthropogene Substanzen, die in der Lage sind, körpereigene Prozesse zu beeinflussen. Sie werden als endokrin aktive Substanzen, oder als endokrine Disruptoren bezeichnet. Einigen Substanzen ist bereits nachgewiesen, dass sie in Prozesse der Entwicklung, Homöostase oder Reproduktion eingreifen und sogar die Entstehung und Proliferation von Karzinomen fördern können, man ist jedoch noch weit davon entfernt, das Ausmaß der Veränderungen vollständig erfassen zu können. In dieser Arbeit wurden drei Pflanzeninhaltsstoffe und fünf chemische Substanzen unseres Alltags, denen disruptive Fähigkeiten, insbesondere in der Reproduktionsachse, bereits nachgewiesen wurden, auf ihren Einfluss auf T3-regulierte Endpunkte in der Peripherie der Schilddrüsen-Achse (HPT-Achse= engl. Hypothalamus-Pituitary-Thyroid-Axis) untersucht. Genistein(GEN) ist in Soja enthalten und wird in den westlichen Ländern u. a. als Alternative zur klassischen Hormonersatztherapie und sogar zur Krebsvorsorge auf dem Markt angeboten. Resveratrol (RES) kommt natürlicherweise im Rotwein vor und wird, aufgrund seiner vermeintlichen antioxidativen Eigenschaften, als Protektor des Herz-Kreislaufs-Systems angepriesen. Das bis jetzt stärkste bekannte Phytoöstrogen 8-Prenylnaryngenin (8-PN) ist Bestandteil von weiblichem Hopfen, kommt daher in Bier vor und ist Hauptkomponente von pflanzlichen Präparaten, die mit dem Versprechen auf eine Brustvergrößerung verkauft werden. Bisphenol A (BPA) ist eine Substanz, die vor allem zur Herstellung von Kunststoffen dient, die u. a. für Zahnfüllungen und Trinkverpackungen verwendet werden. Benzophenon-2 (BP-2) wirkt in vielen kosmetischen Produkten als UV- Lichtabsorber. Dibuthylphthalat (DBP) ist ein (Plastik-)Weichmacher und wird besonders in Verpackungen von Nahrungsmitteln verwendet. Die Pflanzenschutzmittel Linuron (LIN) und Procymidon (Proc) werden auch in Deutschland zum Schutz von Porree und Möhren eingesetzt. Entsprechend dem allgemeinen Expositionsrisiko wurden Ratten über drei Monate oral mit diesen Substanzen behandelt und der dosisabhängige Einfluss auf Enzyme der HPT-Achse und T3-regulierter Endpunkte untersucht. Dazu wurden enzymatische und molekularbiologische Versuche durchgeführt, wobei nach Veränderungen in der Leber und teilweise in der Niere gesucht wurde, um eine mögliche Organselektivität zu erkennen. Es konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die HPT-Achse ein relevantes Ziel für endokrin aktive Substanzen ist. Z.B. verursachte RES hier signifikante Veränderung der totalen T3-Serumkonzentration, der DIO 1-Aktivität, der DIO 1-mRNA Expression in der Leber, sowie eine signifikante Veränderung der Malatenzymaktivität. Die meisten Veränderungen in allen Versuchsgruppen sind nicht durch das Muster der klassischen hormonabhängigen Feedbackregulation zu erklären, man muss also von einer multimodalen Interaktion von endokrinen Disruptoren in der HPT-Achse ausgehen. Es zeigten sich unter der Dauermedikation Effekte, die in vorausgegangenen Kurzzeitversuchen nicht zu erkennen waren. Die komplexen Effekte verlangen in Zukunft also eine breit gefächerte Annäherung in Hinsicht auf die Screeningmethoden, die Evaluation und die Risikoabschätzung von möglichen anti-thyroidal-wirkenden Substanzen. Die Anwendung in Therapien, in der Prävention oder als Konsumprodukt birgt unbekannte, noch nicht abschätzbare, Risiken.The body comes in contact in part unnoticed, daily with herbal ingredients, industrial products and chemicals in the form of eg plastic packaging, with insecticides and pesticides, and cosmetics. Phytoestrogens are plant origin and xenobiotics are anthropogenic substances which are capable of the body's own processes to influence. They are described as endocrine active substances or endocrine disruptors. For some substances it has already been shown that they are able to disturb development, homeostasis and reproduction and to promote the emergence and proliferation of carcinoma. We are still far from the extent of the changes to be able to fully grasp. In this work, three plant ingredients and five chemicals in our everyday life, with disruptive capabilities particularly in the reproductive axis, have already been detected were tested on their influence on T3-regulated endpoints in the periphery of the thyroid axis (HPT-axis = Hypothalamo - Pituitary-Thyroid Axis). Genistein (GEN) is contained in soy and is used in western countries as an alternative to traditional hormone replacement therapy. Resveratrol (RES) occurs naturally in red wine and is advertised by virtue of its alleged antioxidant properties, as a protector of the cardiovascular system. Up to now the strongest phytoestrogene that is known is 8-Prenylnaryngenin (8-PN). It is a component of female hops, and therefore detected in beer. It is the main component of herbal preparations that are sold, with the promise of a breast enlargement. Bisphenol A (BPA) is a substance that is especially used for the manufacture of plastics. Benzophenone-2 (BP-2) participates in many cosmetic products as a UV absorber. Dibuthylphthalat (DBP) is a plasticizer and is particularly used in packaging of foods. The pesticides linuron (LIN) and procymidone (Proc) are also in Germany used for the protection of leeks and carrots. According to the general risk of exposure rats were orally treated for three month with these substances to investigate the dosedependent effect on enzymes of the HPT axis and T3-regulated endpoints. To recognize possible organ selectivity enzymatic and molecular biological experiments were carried out with tissue samples from liver and partially the kidney. In this work it is shown that the HPT axis is a relevant target for endocrine active substances. For example RES caused a significant change in total serum T3 concentration, deiodinase- 1(DIO 1) activity, the DIO 1-mRNA expression in the liver, as well as a significant change in activity of the malic enzyme. Most of the changes in all experimental groups can not be explained by the pattern of the classic hormone-dependent feedback regulation. We assume a multimodal interaction of endocrine disruptors in the HPT-axis. Under the permanent effects of medication we found changes, which in previous short-term trials were not evident. The complex effects require in the future is a broad convergence in terms of the screening methods, the evaluation and risk assessment of potential anti-thyroidal-acting substances. The application in therapy in the prevention or as a consumer product poses unknown, not yet assessed risks