Mechanisms of HIV-1 mediated neurodegeneration promoted by macrophages and astroglial factors

Neurological disease is a prominent feature of human immunodeficiency virus type I (HIV-1) infection, usually occurring during the last stages of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). The neurologic cognitive impairment, termed HIV-1-associated cognitive/motor complex (AIDS dementia complex). Astrocytes and microglia. are key participants in mediating the neurologic dysfunction associated with HIV infection of the central nervous systems. The neuropathogenesis of HIV-1 infection is related to secretory neumtoxins from activated HIV-1-infected macrophages The toxins produced by the macropliagcs include glutamate-like neurotoxic molecules, free radicals, cysteine, platelet-activating factor, cylokines, and eicosanoids such as arachidonic acid, and as yet unidentified factors emanating from stimulated macmphagcs and/or reactive astrocytes.При захворюванні на СНІД у значної кількості хворих від­бувається порушення діяльності центральної нервової системи (ЦНС), обумовлене проникненням, вірусу імунодефіциту людини I (ВІЛ-I) через гематоещефалімний бар'єр. Це відбувається завдяки здатності ВІЛ-I-інфікованих моноцитів зв'язуватися мікроваскулярким ендотелієм, що визначає на­ступне проникнення вірусу у тканину мозку. Індукована ВІЛ-І патологія ЦНС супроводжується вибірковою загибеллю ней­ронів кори та сітківки, астроцитозом, порушенням мієлінізації нервових волокон. ВІЛ-1 безпосередньо не інфікує нервові клітини. Головну роль у розвитку патології ЦНС відіграє секреція нейротоксинів ВІЛ-1-інфікованими макрофа­гами. До цих нейротоксинів належать глутамат-подібні нейротоксичні молекули, вільні радикали, цистеїн, фактор акти­вації тромбоцитів, цитокіни, ейкозаноїди, зокрема арахідо­нова кислота, а також неідентифіковані фактори, що виді­ляють активовані макрофаги, а також реактивні астроцити Білки ВІЛ-І, зокрема поверхневий глікопротеїн gp120, також можуть пошкоджувати нейрони і змінювати функцію астро­цитів. Загибель нейронів у хворих на СНІД у значній мірі може залежити від здатності gp120 обумовлювати надмірну стимуляцію НМДА рецепторів і викликати екситотоксичн пору­шення, а також безпосередньо впливати на астроцити, викликаючи зменшення продукування факторів росту і пригнічуючи транспортування глутамату з міжклитинного середовища.Значительное количество больных СПИДом страдает невро­логическими нарушениями, обусловленными проникновением вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) через гематоэнцефалический барьер. ВИЧ-1 -инфицированные моноциты способ­ ны связываться микроваскулярным эндотелием., что опреде­ляет последующее проникновение вируса в ткань мозга. Индуцированная ВИЧ-1 патология, центральной нервной системы (ЦНС) сопровождается избирательной гибелью нейронов нейрокортекса и сетчатки, астроцитозом., нарушением миелинизации нервных волокон. ВИЧ-1 непосредственно не инфицирует нервные клетки. Основная роль в развитии патологии ЦНС принадлежит секреции нейротоксинов ВИЧ-1-инфицированны­ми макрофагами. К этим нейропюксинам относятся глутамат-подобные нейротоксические молекулы, свободные радика­лы, цистеин, фактор активации тромбоцитов, цитокины, эйкозаноиды, а. также не идентифицированные факторы, выде­ляющие активированные макрофаги и реактивные астроциты. Белки ВИЧ-1, в частности поверхностный гликопротеин gp120, также могуть повреждать нейроны и изменяють фун­кцию астроцитов. Гибель нейронов у больных СПИДом в значительной степени может зависеть от способности gp120 обусловливать избыточную стимуляцию НМДА рецепторов и вызывать экситотоксические нарушения, а также непосредст­венно влиять на астроциты, вызывая уменьшение продукции факторов роста и угнетая транспорт глутамата из межкле­точной среды

Channels and Signal Transduction Pathways in Neurons

Potassium (K⁺) channels constitute the most diverse class of ion channels; these channels are especially important for regulation of the neuronal excitability and provide signaling activity in a variety of ways. These channels are major determinants of the membrane excitability, influencing the resting potential of the membranes, waveforms and frequencies of action potentials, and thresholds of excitation. Voltage-gated K⁺ channels do not exist as independent units merely responding to changes in the transmembrane potential; these are macromolecular complexes able to integrate a great variety of cellular signals that provide fine tuning of channel activities. Compounds that change K⁺ channel properties are commonly employed as therapeutic agents in a number of pathologies, in particular, arrhythmias, cancer, and neurological disorders (psychoses, epilepsy, stroke, and Alzheimer’s disease).Калієві канали виконують важливі функції у великій кількості шляхів передачі клітинних сигналів у нервовій системі. Складна обробка та інтеграція сигналів, котрі спостерігаються у нейронах, полегшуються через наявність великого набору воротних властивостей іонних каналів, зокрема, таких властивостей потенціалкерованих калієвих каналів. Специфічні сполучення калієвих каналів забезпечують нейронам широкий репертуар характеристик збудливості та надають змогу кожному нейрону відповідати специфічним чином на дію конкретного вхідного сигналу в конкретний момент часу. Властивості багатьох калієвих каналів можуть модулюватися від дією шляхів вторинних месенджерів, активованих нейротрансмітерами та стимулами інших видів. Калієві канали формують найбільш різноманітний клас іонних каналів. Ці канали суттєво важливі для регуляції збудливості нейронів і сигнальної активності, що здійснюється різним чином. Дані канальні структури є основними детермінантами збуливості мембрани, впливаючи на потенціал спокою мембран, форму та частоту потенціалів дії та пороги збудження. Потенціалкеровані калієві канали не існують як незалежні одиниці, в основному відповідальні за зміну мембранного потенціалу; це макромолекулярні комплекси, здатні інтегрувати колосальну кількість клітинних сигналів, котрі реалізують тонку настройку активності каналів. Сполуки, котрі змінюють властивості калієвих каналів, широко використовуються як терапевтичні агенти в таких випадках, як аритмії, ракові захворювання та неврологічні розлади (психози, епілепсія, інсульти та хвороба Альцгеймера). Цілями значної кількості терапевтичних агентів є канали, що не відносяться до калієвих, але "ненавмисно" блокують саме калієві канали. Таке блокування калієвих каналів може зумовлювати потенційно дуже серйозні або навіть смертельні побічні ефекти