Concerning effective and safe dosages of vitamin D3: mega-analysis of clinically effective studies as a basis for actual evidence

The negative effects of hypovitaminosis D3 and vitamin D3 deficiency in 80% of Russians make eliminating vitamin D deficiency an issue of state concern. Hundreds of effective clinical studies showed realistic opportunities of vitamin D3 to help patients with disorders of carbohydrate and lipid metabolism, high levels of nonspecific inflammation, tuberculosis, and women with a higher risk of complications and pregnancy losses. Vitamin D3 supplements are essential for the prevention and treatment of a wide range of “bone” and “extraosseous” diseases. One of the most important aspects of the clinical uses of vitamin D3 is the dosage and dosage regimen of the vitamin. This paper presents the results of a “mega-analysis” of 3965 clinical studies of vitamin D3 in terms of the effectiveness of different dosages in achieving different clinical outcomes. It was shown that dosages of 2000 IU/day and 4000 IU/day correspond to the peak values of the effectiveness index, regardless of the diagnoses studied (mega-analysis of 420 randomized trials). Some effectiveness in the treatment of rickets, gestational diabetes, calcium metabolism disorders, disorders of bone density and structure, diseases of the musculoskeletal system and connective tissue can be achieved using weekly dosages of 50,000 IU/week (mega-analysis of 196 studies). It has been shown that dosages of 100,000-1,000,000 IU, intended for a single dose once a month, are almost always found only among studies with a negative result (mega-analysis of 368 studies)

Synergistic neurotrophic effects of piracetam and thiotriazoline

The paper considers the synergy between the nootropic drug piracetam and the metabolic agent thiotriazoline that maintains energy metabolism and survival of neurons and other types of cells. Piracetam, a nootropic drug, a chemical pyrrolidone derivative, is used in neurological, psychiatric, and narcological practice. There is evidence on the positive effect of piracetam in elderly and senile patients with coronary heart disease. This drug is supposed to stimulate redox processes, to enhance glucose utilization, and to improve regional blood flow in the ischemic brain regions. Due to its action, the drug activates glycolytic processes and elevates ATP concentrations in brain tissue. Thiotriazoline is a compound that has antioxidant, anti-ischemic properties. The co-administration of piracetam and thiothriazoline is an innovation area in the treatment of stroke and other brain damages, especially in insulin resistance and high blood glucose levels. The paper considers the neurobiological properties of thiotriazoline and piracetam, which synergistically exert neuroprotective and neurotrophic effects

Сравнительный хемомикробиомный анализ бактериоцинов

Objective: comprehensive analysis of the spectrum of antibacterial action of bactriocins.Material and methods. Chemomicrobiome analysis of bacteriocins A/B, C, S, 28b, RS-2020 was performed to assess the minimum inhibitory concentration (MIC) values for 152 strains of pathogenic bacteria and the area under the growth curve (AUC) values for a representative sample of normobiota (38 human commensal bacteria).Results. Compared to other molecules, bacteriocin C was characterized by lower MIC constants for a wide range of pathogenic bacterial strains. Thus, it more effectively inhibited strains of pathogens of bacterial pneumonia (H. influenzae, S. mutans, S. pneumoniae, S. pyogenes), nosocomial infections (K. pneumoniae, P. aeruginosa, S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae), skin diseases (M. audouinii, T. mentagrophytes, etc.), urinary tract infections (E. cloacae, P. mirabilis and P. vulgaris), Fusobacterium necrophorum and Candida fungi. At the same time, bacteriocin C to a lesser extent than the reference molecules inhibited the growth of the normophysiological microbiota of the Bacteroides, Enterococcus genera, non-pathogenic Escherichia, yeast S. cerevisiae and others. By stimulating butyrate (butyric anion) producing microorganisms, bacteriocin C can exhibit prebiotic properties.Conclusion. The main structural features of the bacteriocin C molecule associated with the antibacterial effect on pathogenic microbiota were identified and described.Цель: комплексный анализ спектра антибактериального действия бактриоцинов.Материал и методы. Проведен хемомикробиомный анализ бактериоцинов A/B, C, S, 28b, RS-2020 для оценки значений минимальных ингибирующих концентраций (англ. minimum inhibitory concentration, MIC) для 152 штаммов болезнетворных бактерий и значений площади под кривой роста (англ. area under curve AUC) для репрезентативной выборки нормобиоты (38 бактерий – комменсалов человека).Результаты. По сравнению с другими молекулами бактериоцин С характеризовался меньшими значениями констант MIC для широкого круга штаммов патогенных бактерий. Так, он более эффективно ингибировал штаммы возбудителей бактериальной пневмонии (H. influenzae, S. mutans, S. pneumoniae, S. pyogenes), внутрибольничных инфекций (K. pneumoniae, P. aeruginosa, S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae), заболеваний кожи (M. audouinii, T. mentagrophytes и др.), инфекций мочевыводящий путей (E. cloacae, протеи P. mirabilis и P. vulgaris), Fusobacterium necrophorum и грибов Candida. В то же время бактериоцин С в меньшей степени, чем молекулы сравнения, тормозил рост нормофизиологической микробиоты родов Bacteroides, Enterococcus, непатогенных Escherichia, дрожжей S. cerevisiae и др. Стимулируя микроорганизмы – продуценты бутирата (анион масляной кислоты), бактериоцин С может проявлять пребиотические свойства.Заключение. Выявлены и описаны основные структурные признаки молекулы бактериоцина С, связанные с антибактериальным воздействием на патогенную микробиоту

Молекулярная фармакология коэнзима Q10 в контексте лечения гиперлипидемических состояний

Background. Therapy of hyperlipidemia with synthetic statin drugs is characterized by a number of side effects. In particular, statin-dependent myopathy occurs as a result of statin inhibition of biosynthesis of cofactor coenzyme Q10 (CoQ10), which plays a central role in the electron transport chains during adenosine triphosphate (ATP) synthesis in mitochondria.Objective: systematic analysis of scientific publications on CoQ10 pharmacology with an emphasis on its effect on the lipid profile.Material and methods. The analysis included 16,788 articles found by “coenzyme Q10 OR ubiquinone" query in the PubMed/MEDLINE biomedical publications database. Topological and metric big data analysis methods were used developed in the scientific school of Academician of the Russian Academy of Sciences Yu.I. Zhuravlev.Results. A much wider range of CoQ10 pharmacological effects was established than simply supporting ATP biosynthesis. Coenzyme Q10 exhibits pronounced lipid-lowering, anti-asthenic, and anti-inflammatory effects and can be successfully used in the treatment of asthenic conditions, cardiovascular pathology (including hyperlipidemia and statin-induced myopathy), carbohydrate metabolism disorders (insulin resistance), and diverse neurological diseases. CoQ10 supplements reduce mortality by 50% in patients with cardiovascular diseases, improve glycemic control in insulin resistance, kidney function, and are useful in the treatment of migraine and neurodegenerative pathologies (Parkinson's disease, etc.).Conclusion. Experimental data and evidence base indicate the potential of using CoQ10 in patients with hyperlipidemia and other cardiovascular system diseases.Актуальность. Терапия гиперлипидемии посредством синтетических статиновых препаратов характеризуется рядом побочных эффектов. В частности, статин-зависимая миопатия возникает в результате ингибирования статинами процессов биосинтеза кофактора коэнзим Q10 (англ. coenzyme Q10, CoQ10), играющего центральную роль в цепях переноса электронов при синтезе аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондриях.Цель: систематический анализ научной литературы по фармакологии коэнзима Q10 с акцентом на его воздействие на липидный профиль.Материал и методы. В анализ включено 16 788 статей, найденных по запросу “coenzyme Q10 OR ubiquinone” в базе данных биомедицинских публикаций PubMed/MEDLINE. Использованы методы топологического и метрического анализа больших данных, разрабатываемые в научной школе академика РАН Ю.И. Журавлева.Результаты. Установлен гораздо более широкий диапазон фармакологических эффектов CoQ10, чем просто поддержка биосинтеза АТФ. Коэнзим Q10 оказывает выраженное липидоснижающее, антиастеническое, противовоспалительное действие и может успешно использоваться в терапии астенических состояний, сердечно-сосудистой патологии (в т.ч. гиперлипидемии и миопатии, вызванной статинами), нарушений углеводного обмена (инсулинорезистентность) и множества неврологических заболеваний. Дотации CoQ10 на 50% снижают смертность у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, улучшают гликемический контроль при инсулинорезистентности, функцию почек, полезны в терапии мигрени и нейродегенеративных патологий (болезнь Паркинсона и др.).Заключение. Экспериментальные данные и доказательная база указывают на перспективность использования CoQ10 у пациентов с гиперлипидемией и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы

Биофизическое моделирование указывает на высокое сродство этиловых эфиров омега-3 полиненасыщенных жирных кислот к ферментам провоспалительного каскада арахидоновой кислоты

Background. Omega-3 polyunsaturated fatty acids (ω-3 PUFAs) are widely used in modern cardiology. The anti-inflammatory effect of eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) is realized, in particular, by modulating the activity of the arachidonic acid (ARA) cascade.Objective: to conduct biophysical analysis of the interactions of various forms of PUFAs (ARA, EPA, DHA, EPA and DHA ethyl esters) with three target proteins-enzymes of the ARA cascade (cyclooxygenase-1 (COX-1), COX-2, 5-lipoxygenase (5-LPOG)).Material and methods. The minimization of the energy of the ligand-receptor complexes at various initial positions of the molecule relative to the receptor pocket and the molecular energy profiles of the protein (the energy of side chain transfer from solvent to protein) were calculated using the ECMMS package.Results. EPA and DHA ethyl esters were characterized by significantly higher absolute values of specific binding energies of target proteins than ARA or simply EPA/DHA. For example, in the case of COX-2, EPA, DHA and EPA ethyl ester had similar ∆∆G values (–3.0...–3.1 kcal/mol), while the COX-2 complex with DHA ethyl ester was somewhat more stable (∆∆G = –3.4 kcal/mol). In the case of the 5-LPOG enzyme, the complex with EPA ethyl ester was the most stable (∆∆G = –1.62 kcal/mol). Higher absolute binding energies indicate a higher affinity of EPA and DHA ethyl esters to enzymes of the ARA cascade.Conclusion. The results suggest that the high affinity of EPA and DHA ethyl esters to the enzymes of the ARA cascade is one of the molecular bases of therapeutic efficacy of ω-3 PUFAs with high degree of standardization.Актуальность. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ω-3 ПНЖК) широко используются в современной кардиологии. Противовоспалительный эффект эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексаеновой кислоты (ДГК) осуществляется, в частности, за счет модуляции активности каскада арахидоновой кислоты (АРК).Цель: провести биофизический анализ взаимодействий различных форм ПНЖК (АРК, ЭПК, ДГК, этиловые эфиры ЭПК и ДГК) с тремя таргетными белками – ферментами каскада АРК (циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1), ЦОГ-2, 5-липоксигеназа (5-ЛПОГ)).Материал и методы. Минимизацию энергии комплексов «лиганд–рецептор» при различных начальных расположениях молекулы относительно кармана рецептора и молекулярные энергетические профили белка (энергии переноса боковой цепи из растворителя в белок) вычисляли посредством пакета ECMMS.Результаты. Этиловые эфиры ЭПК и ДГК характеризовались значительно бо́льшими абсолютными значениями энергий специфического связывания таргетных белков, чем АРК или просто ЭПК/ДГК. Например, в случае ЦОГ-2 ЭПК, ДГК и этиловый эфир ЭПК имели близкие значения ∆∆G (–3,0...–3,1 ккал/моль), в то время как комплекс ЦОГ-2 с этиловым эфиром ДГК был несколько более стабилен (∆∆G = –3,4 ккал/моль). В случае фермента 5-ЛПОГ наиболее стабильным был комплекс с этиловым эфиром ЭПК (∆∆G = –1,62 ккал/моль). Более высокие абсолютные значения энергий связывания указывают на более высокое сродство этиловых эфиров ЭПК и ДГК к ферментам каскада АРК.Заключение. Полученные результаты позволяют предположить, что высокое сродство этиловых эфиров ЭПК и ДГК к таргетным белкам каскада АРК является одной из молекулярных основ терапевтической эффективности препаратов ω-3 ПНЖК с высокой степенью стандартизации

Effects of etifoxine: Chemoreactome simulation

Etifoxine modulates GABAergic transmission and is used as an anxiolytic (anti-anxiety) medication. The indications for etifoxine use are anxiety, fear and inner tension.Objective: to simulate the biological properties of etifoxine. This simulation has been carried out for the first time.Material and methods. Reliable estimates of more than 2,500 biological activities were obtained for this molecule, which were compared with the reference drug lorazepam (benzodiazepine).Results and discussion. The data obtained from chemoreactome simulation may suggest that there are significant differences between the pharmacological effects of etifoxine and benzodiazepine in: 1) the selectivity of binding to various neurotransmitter receptors; 2) anti-inflammatory activity; 3) the effect on hemodynamics and vascular walls; 4) negative side effects and 5) pharmacokinetic parameters.Conclusion. The findings are consistent with the available experimental and clinical data and are indicative of promising clinical applications of etifoxine

Сравнительный хемореактомный анализ орнитина аспартата, S-адеметионина и урсодезоксихолевой кислоты

Purpose of the study. The pharmacological effects of ornithine are primarily due to its participation in the neutralization of ammonia and in the metabolism of amino acids. To clarify the mechanisms of action of ornithine, a chemoreactom analysis of ornithine aspartate was performed in comparison with S-ademetionine (S-AM) and ursodeoxycholic acid (UDCA). Methods. The effects of the investigated substances on the metabolism of urates (derivatives of uric acid), vasoactivity, vascular structure and cytoprotection were assessed by the method of chemoreactome analysis. Results. It was found that a decrease in blood urate levels is associated with inhibition by ornithine of the urate transporter URAT1 (ornithine – IC50 = 65 nM, S-AM – 1060 nM, UDCA – 94 nM) and xanthine oxidase (ornithine – IC50 = 910 nM, other molecules IC50 = 9655-11040 nM). Among the studied molecules, ornithine was distinguished by the most pronounced vasodilatory properties (probably associated with inhibition of adrenergic receptors: Kd = 35 nM, other molecules – 1108-1428 nM). The highest antidyslipidemic activity was also shown for ornithine (9.4 %) and S-AM (10.2 %), the lowest for UDCA (4.6 %). The antidyslipidemic effect of ornithine is associated with inhibition of endothelial lipase (IC50 = 258 nM for ornithine). The cytoprotective effects of ornithine are associated with an increase in glutathione synthesis, a decrease in the glutamatergic activity of neurons under conditions of glutamate stress, inhibition of prostaglandin D-synthase, and a decrease in the intensity of acute lymphocytic inflammation without immunosuppression. Conclusion. Thus, the results of the ornithine chemoreactom analysis indicate a significant expansion of the spectrum of the pharmacological effects of ornithine, including not only hepatoprotection, but also cardioprotection and nephroprotection.Цель исследования. Фармакологические эффекты орнитина обусловлены, прежде всего, участием в нейтрализации аммиака и в метаболизме аминокислот. Для уточнения механизмов действия орнитина был проведён хемореактомный анализ орнитина аспартата в сравнении с S-адеметионином (S-АМ) и урсодезоксихолевой кислотой (УДХК). Методы. Были оценены воздействия исследованных веществ на обмен уратов (производных мочевой кислоты), вазоактивность, структуру сосудов и на цитопротекцию методом хемореактомного анализа. Результаты. Установлено, что снижение уровней уратов в крови связано с ингибированием орнитином уратного транспортёра URAT1 (орнитин – IC50 = 65 нМ, S-АМ – 1060 нМ, УДХК – 94 нМ) и ксантиноксидазы (орнитин – IC50 = 910 нМ, остальные молекулы IC50 = 9655–11040 нМ). Среди исследованных молекул орнитин отличался наиболее выраженными вазодилаторными свойствами (связанными, вероятно, с ингибированием адренорецепторов: Kd = 35 нМ, другие молекулы – 1108–1428 нМ). Наибольшая антидислипидемическая активность была показана также для орнитина (9,4 %) и S-АМ (10,2 %), наименьшая – для УДХК (4,6 %). Антидислипидемический эффект орнитина связан с ингибированием эндотелиальной липазы (IC50 = 258 нМ для орнитина). Цитопротекторные эффекты орнитина ассоциированы с усилением синтеза глутатиона, снижением глутаматергической активности нейронов в условиях глутаматного стресса, ингибированием простагландин D-синтазы и снижением интенсивности острого лимфоцитарного воспаления без иммуносупрессии.Вывод. Таким образом, результаты хемореактомного анализа орнитина указывают на существенное расширение спектра фармакологических эффектов орнитина, включающий не только гепатопроекцию, но и кардиопротекцию и нефропротекци

О перспективах применения хондропротекторов для торможения остеодеструктивных процессов в субхондральной кости при остеоартрите

Background. Osteoarthritis (OA) is associated with an activation of local inflammation and involves subchondral tissue of the joint.Objective: to conduct a systemic analysis of the publications on the association between OA and metabolic disorders in bones.Material and methods. The authors analyzed 3,926 publications on the studies of OA and metabolic disorders in bones tissue by the method of a topologic theory of recognition selected by the request “osteoarthritis AND (bone resorption OR osteopenia OR osteoporosis)” in the database of biomedical publications PubMed/MEDLINE. The control sampling included 4,000 articles randomly selected out of 97,331 found by the request “osteoarthritis NOT bone NOT resorption NOT osteopenia NOT osteoporosis” (i.e. publications on OA that do not cover issues of bone metabolism).Results. The associations between cartilaginous pathology and bone tissue destruction are mediated by anti-inflammatory cytokines, osteoblast and osteoclast balance impairments, steroid hormone imbalance, and carbohydrate metabolism. Bone metabolism disorders are associated with an intensification of OA-associated pain syndrome. Chondroprotective agents (chondroitin sulfate (CS), glucosamine sulfate (GS), and undenaturated collagen) block the activity of anti-inflammatory cytokines (NF-κB and toll-receptors), stimulate the activity of osteoblasts (bone tissue synthesizing cells), and decrease the excessive activity of osteoclasts (cells that degrade bone tissue).Conclusion. Pharmaceutically standardized forms of CS and GS can be used for the normalization of bone metabolism along with safe osteoptotective means (vitamin D, calcium, etc.) in patients with OA.Актуальность. Остеоартрит (ОА) сопровождается активацией локального воспаления и не может не затрагивать костной ткани, непосредственно прилегающей к хрящу сустава.Цель: систематический анализ научной литературы по взаимосвязи ОА с нарушениями метаболизма кости.Материал и методы. Проведен компьютерный анализ 3926 публикаций по исследованиям ОА и нарушений метаболизма костной ткани методом топологической теории распознавания, отобранных по запросу “osteoarthritis AND (bone resorption OR osteopenia OR osteoporosis)” в базе данных биомедицинских публикаций PubMed/MEDLINE. В качестве контрольной выборки использовали 4000 статей, случайно выбранных из 97 331 текста, найденного по запросу “osteoarthritis NOT bone NOT resorption NOT osteopenia NOT osteoporosis” (т.е. публикации по ОА, не затрагивающие вопросов метаболизма кости). РРезультаты. Взаимосвязи между патологией хряща и деструкцией костной ткани опосредованы: провоспалительными цитокинами, нарушениями баланса активности остеобластов и остеокластов, гормональным дисбалансом эстрогенов, нарушениями углеводного обмена. Нарушения метаболизма кости ассоциированы с увеличением болевой симптоматики ОА. Хондропротекторы хондроитина сульфат (ХС), глюкозамина сульфат (ГС) и неденатурированный коллаген блокируют активность провоспалительных цитокинов (каскады NF-κB и толл-рецепторов), стимулируют активность остеобластов (клетки, синтезирующие костную ткань) и снижают избыточную активность остеокластов (клетки, деградирующие костную ткань).Заключение. Фармацевтически стандатизированные формы ХС и ГС могут наряду с безопасными остеопротекторными средствами (витамин D, кальций и др.) использоваться для нормализации костного метаболизма при ОА

Neurotrophic and antioxidant potential of neuropeptides and trace elements

Neurotrophic therapy with brain extract-based drugs has been performed for decades. The basis for their neurotrophic activity is amino acids and neuropeptides. However, incomplete information on the composition of these drugs precludes a detailed description of mechanisms through which their pharmacological effects occur. The review considers the results of the most recent molecular pharmacological investigations and the mechanisms of therapeutic action of cerebrolysin

Синергидные нейропротекторные эффекты тиамина, пиридоксина и цианокобаламина в рамках протеома человека

Group B vitamins are characterized by neuroprotective effects. Mechanisms of action of synergistic combinations of various vitamins are insufficiently studied. In this study, proteins with activity or levels dependent on vitamins B1 (thiamine), B6 (pyridoxine) and B12 (cyanocobalamin) were found in genomic and proteomic databases. Systems biology analysis showed that the thiamine is necessary for synthesis of ATP (glucose metabolism, lipid and branched chain amino acids), hemopoiesis and maintenance of neuronal structure. Pyridoxine-dependent proteins of the proteome are necessary for the metabolism of amino acids, ATP synthesis, synthesis of neurotransmitters and of neuronal membranes. Vitamin B12 is needed for the metabolism of lipids, hemopoiesis and shows neuroprotective and neurotrophic effects. We identified numerous synergistic interactions of vitamins B1, B6, B12, at the molecular level, including the metabolism of amino acids, carbohydrates, lipids, forming structures of neurons, blood, ATP synthesis etc. The established mechanisms of vitamins B1, B6, B12 synergy at the molecular level are of fundamental importance for neuroprotection and prevention of cerebrovascular disease.Витамины группы В характеризуются нейропротекторными эффектами. Механизмы синергидного действия различных комбинаций витаминов недостаточно изучены. В настоящем исследовании в геномных и протеомных базах данных были найдены белки, активность или уровни которых взаимосвязаны с обеспеченностью организма витаминами В1 (тиамин), В6 (пиридоксин) и В12 (цианокобаламин). Системно-биологический анализ показал, что тиамин необходим для синтеза АТФ (в т. ч. посредством метаболизма глюкозы, липидов и аминокислот с разветвленной цепью), кроветворения и для роста и поддержания структуры нейронов. Пиридоксин-зависимые белки протеома необходимы для метаболизма аминокислот, синтеза АТФ, синтеза нейротрансмиттеров и мембран нейронов. Витамин В12 необходим для метаболизма липидов, кроветворения и проявляет нейропротекторный и нейротрофический эффекты. Выявлены многочисленные синергидные взаимодействия витаминов В1, В6, В12 на молекулярном уровне, включающие метаболизм аминокислот, углеводов, липидов, формирование структур нейронов, кроветворение, синтез АТФ и др. Установленные механизмы синергизма витаминов В1, В6, В12 на молекулярном уровне имеют фундаментальное значение для нейропротекции и профилактики цереброваскулярной патологии