GENE-CELL THERAPY OF HIV AND HEMATOLOGICAL MALIGNANCES BASED ON HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION AND SITE-SPECIFIC GENOME EDITING

Based on the annual UNAIDS reports the number of HIVinfected patients is continually growing since 1983. Antiretroviral Therapy (ART) allows to prolong life expectancy, but the problem of life quality and overall survival is still remaining. Nowadays, in the era of ART, one of the main cause of mortality in HIV-infected patients is malignancies. Lymphomas play one of the key roles in this group of diseases. The treatment of lymphomas includes combined regiments of chemotherapy with a curative potential. High dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplant (auto-HSCT) is the main path of the treatment for relapsed / refractory lymphomas. In the last few years with a development of the genome editing technology auto-HSCT is becoming one of the most promising methods of HIV treatment. The case of “Berlin patient” when allogeneic HSCT from donor with mutation CCR5-delta32 lead to cure from HIV and proof of concept the efficacy of the gene therapy for HIV based on HSCT. Hematopoietic stem cell transplantation with edited autologous HSC (CCR5 knockout by site-specific genome editing tools with engineering nucleases) is a comprehensive treatment for this cohort of patients. On one hand, high dose chemotherapy with auto-HSCT cures the malignancy; on the other hand auto-HSCT works as a delivery method for the edited cells and creates an environment for the HIV eradication. This review is dedicated to HIV and oncology, methods of treatment of hematological malignancies and HIV-infection using genome editing technology based on HSCT

ГЕННАЯ КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ ВИЧ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ КРОВЕТВОРНОЙ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ ТКАНИ НА ОСНОВЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ САЙТ-СПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕДАКТИРОВАНИЯ ГЕНОМА

Based on the annual UNAIDS reports the number of HIVinfected patients is continually growing since 1983. Antiretroviral Therapy (ART) allows to prolong life expectancy, but the problem of life quality and overall survival is still remaining. Nowadays, in the era of ART, one of the main cause of mortality in HIV-infected patients is malignancies. Lymphomas play one of the key roles in this group of diseases. The treatment of lymphomas includes combined regiments of chemotherapy with a curative potential. High dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplant (auto-HSCT) is the main path of the treatment for relapsed / refractory lymphomas. In the last few years with a development of the genome editing technology auto-HSCT is becoming one of the most promising methods of HIV treatment. The case of “Berlin patient” when allogeneic HSCT from donor with mutation CCR5-delta32 lead to cure from HIV and proof of concept the efficacy of the gene therapy for HIV based on HSCT. Hematopoietic stem cell transplantation with edited autologous HSC (CCR5 knockout by site-specific genome editing tools with engineering nucleases) is a comprehensive treatment for this cohort of patients. On one hand, high dose chemotherapy with auto-HSCT cures the malignancy; on the other hand auto-HSCT works as a delivery method for the edited cells and creates an environment for the HIV eradication. This review is dedicated to HIV and oncology, methods of treatment of hematological malignancies and HIV-infection using genome editing technology based on HSCT.По данным ежегодных докладов UNAIDS, c1983 г. количество ВИЧ-инфицированных пациентов неуклонно растет. Антиретровирусная терапия (АРВТ) позволяет увеличить продолжительность жизни, но проблемы качества жизни и долгосрочной выживаемости не решены. Одной из основных причин летальности у пациентов с ВИЧ в эру АРВТ являются онкологические заболевания, среди которых значительную часть составляют злокачественные лимфомы. Лечение лимфом включает этапную противоопухолевую химиотерапию (ПХТ) с потенциалом полного излечения пациента. Высокодозная ПХТ с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) – основное средство лечения рецидивов и рефрактерных форм агрессивных злокачественных лимфом. В последние годы с появлением технологии редактирования генома аутологичная ТГСК становится также одним из самых перспективных методов лечения ВИЧ-инфекции. История излечения от ВИЧ «Берлинского пациента» благодаря аллогенной ТГСК от донора с мутацией гена CCR5 продемонстрировала эффективность подхода генной терапии на основе трансплантации. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных, подвергнутых редактированию (инактивации гена CCR5, с помощью генно-инженерных нуклеаз), гемопоэтических стволовых клеток потенциально представляет собой способ комплексного лечения этих пациентов. С одной стороны, высокодозная ПХТ с ауто-ТГСК обеспечивает излечение от злокачественной опухоли, с другой стороны, она является способом доставки отредактированных клеток и создания условий для реализации лечебного эффекта против ВИЧ.Данный обзор посвящён методам лечения опухолей кроветворной и лимфатической ткани и ВИЧинфекции с использованием редактирования генома на основе трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Факторы прогноза и эффективность терапии первой линии хронического лимфолейкоза: результаты 10-летнего наблюдения

Introduction.The biological heterogeneity of chronic lymphocytic leukemia (CLL) is reflected in the rate of progression, the need for therapy, and the response to treatment. Analysis of prognostic factors contributes to improving the quality of treatment and rational distribution of healthcare resources.Materials and methods. Among 890 patients with documented stage of CLL, 405 (45.5 %) received treatment. As the first-line of treatment, 173 patients received intensive regimens (FCR or BR), 6 – new agents, and 226 – all other regimens. The initial stage of the disease, mutation status of IGHV, del17p with or without complex karyotype were analyzed as prognostic markers.Results. Immunochemotherapeutic regimens were shown to be highly effective in case planned amount of treatment was completed. The combination of such prognostic parameters as the initial stage of the disease, the mutation status of IGHV, and the presence of del17p and/or complex karyotype allows us to clearly identify a group of patients with an unfavorable prognosis, for which it is advisable to use either intensive programs or new agents in the first-line therapy.Введение. Биологическая гетерогенность хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) отражается в скорости прогрессирования, потребности в терапии и ответе на проводимое лечение. Анализ факторов прогноза способствует улучшению качества лечения и рациональному распределению ресурсов здравоохранения.Методы и материалы. Из наблюдаемых 890 пациентов с документированной стадией ХЛЛ лечение получали 405 (45,5 %). В 1-й линии 173 пациента получили интенсивные режимы (FCR или BR), 6 – таргетные препараты, 226 – все остальные режимы. В качестве прогностических маркеров анализировали исходную стадию заболевания, мутационный статус IGHV, del17p c комплексным кариотипом или без него.Результаты. Иммунохимиотерапевтические режимы показали высокую эффективность при условии выполнения запланированного объема лечения. Комбинация таких прогностических параметров, как исходная стадия ХЛЛ, мутационный статус IGHV и наличие del17p и (или) комплексного кариотипа, позволяет отчетливо выделить группу пациентов с неблагоприятным прогнозом, для которой целесообразно использовать либо интенсивные программы, либо таргетную терапию в 1-й линии

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК КОСТНОГО МОЗГА У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ

Pathogenesis of acute leukemia is associated with the presence of genetic and functional aberrations in hematopoietic stem cells. However, as one of the possible factors contributing to the progression of disease could be regarded as the pull of the stromal cells of bone marrow. In this paper we evaluated the major functional characteristics of stromal cells: proliferative activity, hematopoiesis supportive and differentiation ability, as well as analysis of the expression of adhesion molecules. Stromal cells derived from acute leukemia patients in comparison with healthy donors are characterized by a high proliferative activity and a pronounced ability to osteogenic and adipogenic differentiation with prominent expression of hematopoietic stem cells homing mediating molecules.Патогенез острых лейкозов связан с наличием генетических и, как следствие, функциональных аберраций в гемопоэтических стволовых клетках. Вместе с тем в качестве одного из факторов, способствующих прогрессии заболевания, могут рассматриваться также и клетки стромальногопулла костного мозга. В данной работе была проведена оценка основных функциональных характеристик стромальных клеток: пролиферативная активность, способность к поддержке гемопоэза и дифференцировке, а также анализ экспрессии факторов адгезии гемопоэтических стволовых клеток. Стромальные клетки пациентов с острым лейкозом в сравнении с группой здоровых доноров характеризуются более высокой пролиферативной активностью и выраженной способностью к остеогенной и адипогенной дифференцировке с выраженной экспрессией молекул, опосредующих хоуминг гемопоэтических стволовых клеток