Clinical effects of natalizumab on multiple sclerosis appear early in treatment course

In clinical practice natalizumab is typically used in patients who have experienced breakthrough disease during treatment with interferon beta (IFNβ) or glatiramer acetate. In these patients it is important to reduce disease activity as quickly as possible. In a phase II study, differences between natalizumab and placebo in MRI outcomes reflecting inflammatory activity were evident after the first infusion and maintained through a 6-month period, suggesting a rapid onset of natalizumab treatment effects. To explore how soon after natalizumab initiation clinical effects become apparent, annualized relapse rates per 3-month period and time to first relapse were analyzed in the phase III AFFIRM study (natalizumab vs. placebo) and in the multinational Tysabri® Observational Program (TOP). In AFFIRM, natalizumab reduced the annualized relapse rate within 3months of treatment initiation compared with placebo in the overall population (0.30 vs. 0.71; p<0.0001) and in patients with highly active disease (0.30 vs. 0.94; p=0.0039). The low annualized relapse rate was maintained throughout the 2-year study period, and the risk of relapse in AFFIRM patients treated with natalizumab was reduced [hazard ratio against placebo 0.42 (95% CI 0.34-0.52); p<0.0001]. Rapid reductions in annualized relapse rate also occurred in TOP (baseline 1.99 vs. 0-3months 0.26; p<0.0001). Natalizumab resulted in rapid, sustained reductions in disease activity in both AFFIRM and in clinical practice. This decrease in disease activity occurred within the first 3months of treatment even in patients with more active diseas

Caractérisation des différentes étapes de consolidation après apprentissage moteur séquentiel. Etude par la technique de stimulation magnétique transcrânienne répétitive, de l’implication du cortex moteur primaire (M1) au cours de ces différentes étapes.

L’objectif de notre travail était triple. D’une part, nous voulions caractériser l’évolution de la trace mnésique dans les 48 heures qui suivent l’apprentissage explicite d’une tâche motrice séquentielle (FTT). Nous nous sommes intéressés plus particulièrement à la période qui suit immédiatement l’apprentissage de cette tâche. En effet, cette période, particulièrement vulnérable à une interférence au sens large du terme, semble cruciale dans le processus de consolidation de la trace mnésique. D’autre part, les différentes étapes de l’apprentissage moteur ayant été définies, nous voulions étudier le rôle spécifique de M1 au cours de chacune de celles-ci. Pour ce faire, nous avons utilisé la SMTr à faible fréquence que nous avons appliquée à différents délais sur le scalp en regard du cortex moteur primaire controlatéral à la main utilisée pour la tâche. Enfin, quelques études récentes suggérant que la SMTr à haute fréquence pourrait améliorer certaines tâches cognitives et motrices chez le sujet sain comme chez le sujet cérébrolésé, nous avons tenté d’augmenter la performance de nos volontaires sains en leur appliquant la SMTr à haute fréquence en regard du cortex moteur primaire directement après l’apprentissage de la tâche.Au terme de ce travail nos conclusions sont les suivantes :1.Le traitement de la trace mnésique fraîche est un processus dynamique qui passe au moins par trois étapes. a.Lors de la première étape, caractérisée par les 30 premières minutes qui suivent l’entraînement, la trace mnésique est accessible, plus efficace qu’à la fin de l’entraînement mais fragile aux perturbations extérieures. Une interférence survenant à ce moment peut détériorer le rappel immédiat de la tâche et dans certaines conditions la performance à long terme. b.La seconde étape, caractérisée par les heures qui suivent l’entraînement et pendant lesquelles le sujet est éveillé, correspond à une phase de stabilisation de la trace mnésique durant laquelle celle-ci est moins accessible mais plus robuste aux interférences. c.La troisième étape correspond à l’amélioration de performance survenant après au moins une nuit de sommeil. Bien que nous n’ayons pas testé spécifiquement le rôle du sommeil, nous avons montré que 24 et 48 heures après l’entraînement, la trace mnésique est optimale et de nouveau accessible lors de l’exécution de la tâche. 2.La première étape n’est pas dépendante du niveau de performance du sujet. Elle est présente après un premier entraînement mais également 48 heures plus tard après un second entraînement. Il reste néanmoins à préciser si ce gain de performance survenant précocement après l’entraînement est toujours présent ou non après plusieurs semaines d’entraînement, lorsque le sujet a atteint son niveau de performance maximal.3.Le rôle de la première étape dans le processus de consolidation à long terme reste à préciser. D’un côté, le gain de performance acquis lors de la première étape (5 et 30 minutes) est proportionnel au gain de performance acquis lors de la troisième étape (après 48 heures). Ces données suggèrent que la première étape reflète une structuration précoce de la trace mnésique. D’un autre côté, cette première étape est partiellement supprimée par la SMTr sans modification de la performance à plus long terme, suggérant que la première et la troisième étape sont au moins partiellement indépendantes. 4.Contrairement à l’apprentissage d’une tâche motrice simple (Muellbacher et coll. 2002), la consolidation de la trace mnésique survient très précocement pendant la phase d’acquisition de la tâche. En effet, jusqu’à présent aucune interférence, qu’il s’agisse d’une nouvelle séquence apprise juste après la première (Walker et coll. 2003a, Korman et coll. 2007) ou d’une SMTr (nos données, Robertson et coll. 2005), n’a permis de supprimer complètement la trace mnésique d’une tâche motrice séquentielle. Le participant ne revient jamais à l’état « naïf », initial, et dans le pire des cas, son niveau de performance est superposable à celui de la fin de l’entraînement.5.Le cortex moteur primaire intervient dans les étapes très précoces (30 premières minutes) de la consolidation de la trace mnésique qui succède à la phase d’acquisition. La SMTr appliquée au niveau de M1 controlatéral à la main entraînée réduit la performance du sujet uniquement si elle est appliquée immédiatement après l’entraînement et non 4 et 24 heures plus tard. L’absence de détérioration de la performance à ces 2 derniers délais démontre qu’il s’agit d’un effet spécifique de la SMTr sur la trace mnésique et non simplement d’une réduction de la vitesse de frappe liée à une inhibition relative de la région cérébrale responsable de l’exécution du mouvement. De plus, l’absence d’effet de la SMTr lorsque celle-ci est appliquée au niveau du cortex occipital immédiatement après l’entraînement prouve qu’il s’agit d’un effet spécifique de la SMTr au niveau de M1. 6.La SMTr à haute fréquence appliquée immédiatement après l’entraînement a le même effet que la SMT à basse fréquence sur l’évolution de la trace mnésique au cours des 48 premières heures. Elle réduit l’amélioration observée 30 minutes après l’entraînement sans modifier la performance 48 heures plus tard. Cet effet délétère précoce potentiel sur l’apprentissage moteur doit être pris en compte lors des études utilisant la SMT à haute fréquence à visée thérapeutique et en particulier en réhabilitation motrice chez les sujets cérébrolésés d’autant qu’il n’existe actuellement pas de recommandation de sécurité en ce qui concerne la SMTr à haute fréquence chez ces patients.Nous avons donc démontré l’existence d’une phase précoce (5 à 30 minutes après l’entraînement) et transitoire (absente 4 heures après l’entraînement) au cours de laquelle la performance qui suit un entraînement unique s’améliore (« early boost »). La détérioration partielle de cette amélioration transitoire de performance par la SMTr suggère qu’à cette phase, la trace mnésique est distribuée dans un réseau cérébral incluant M1. Par contre, l’absence de détérioration ultérieure de la performance (48 heures) et l’absence d’effet de la SMTr à 4 heures et 24 heures suggèrent que la consolidation d’une tâche motrice récemment apprise dépend de circuits cérébraux cortico-cérébelleux et cortico-striataux dans lesquels M1 ne jouerait pas un rôle critique (Robertson et coll. 2005, Doyon et Benali 2005, Peigneux et coll. 2006). Il est possible que dans les premières minutes qui suivent un apprentissage séquentiel, les réseaux neuronaux impliqués dans cet apprentissage soient activés de façon globale (Albouy et coll. 2006). Dans ces conditions, la participation de M1 ne serait pas spécifique de la séquence apprise. Les corrélats cérébraux de cette phase devraient être étudiés en utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf, voir perspectives)

Filling one gap by creating another one: Memory stabilization is not all-or-nothing either

info:eu-repo/semantics/publishe

Therapeutic use of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in stroke

CommentLetterinfo:eu-repo/semantics/publishe

Early boost and slow consolidation in motor skill learning.

Motorskill learning is a dynamic process that continues covertly after training has ended and eventually leads to delayed increments in performance. Current theories suggest that this off-line improvement takes time and appears only after several hours. Here we show an early transient and short-lived boost in performance, emerging as early as 5-30 min after training but no longer observed 4 h later. This early boost is predictive of the performance achieved 48 h later, suggesting its functional relevance for memory processes.Comparative StudyJournal ArticleResearch Support, Non-U.S. Gov'tinfo:eu-repo/semantics/publishe

Therapeutic armamentarium in neurology: the birth of a new era

peer reviewedThe field of neurology was long infamous for a lack of therapeutic options. How many of you have once thought: "Neurologists don't cure the disease, they admire it". But those days have passed into history, and the field is now vibrant with new treatments and hope even for patients with the worst neurodegenerative diseases. We summarized in the present review the latest major advances in therapeutic principles and practice for some of the most frequent chronic neurological disorders such as headaches, epilepsy, multiple sclerosis, dementias, Parkinson's disease, sleep/wake disturbances and peripheral neuropathies. We cannot cure or prevent, but we can now halt or control symptoms and disease progression to provide physical and psychological relief, and a better quality of life for patients who suffer from these otherwise devastating neurological conditions

Total Text: 1467 words FILLING ONE GAP BY CREATING ANOTHER ONE: MEMORY STABILIZATION IS NOT ALL-OR-NOTHING EITHER.

Abstract: Walker proposes that procedural memory formation involves two specific stages of consolidation: Wake-dependent stabilization, followed by sleep-dependent enhancement. If sleep-based enhancement of procedural memory formation is now well supported by evidence obtained at different levels of cognitive and neurophysiological organization, wake-dependent mechanisms for stabilization have not been demonstrated as convincingly, and still require more systematic characterization. In a laudable effort to move beyond simplistic &amp;quot;All-or-Nothing &amp;quot; views on the role of sleep in memory consolidation, Walker proposes that memory traces acquired during a learning episode further undergo at least two distinct sorts of modifications after practice has ended (that is, &amp;quot;off-line&amp;quot;): Consolidation-based stabilization (CBS) and consolidation-based enhancement (CBE). The first set of processes would be dependent on wakefulness, while the second would be dependent on sleep. While we certainly agree with the author that previous characterizations of the role of sleep during memory formation has tended to focus on simplistic distinctions, it also appears to us that Walker&apos;s own proposal, in which a sharp distinction is made between wake-dependent CBS and sleep-dependent CBE, falls into the same trap. Admittedly, it is now well established that sleep plays an important role in CBE-like processes. In Walker&apos;s proposal, the enhancement component of memory consolidation is akin to what the slee